唑吡坦的临床应用研究进展

2017-11-16刘桂萍张国领

中国医药导报 2017年29期

刘桂萍+张国领

[摘要] 失眠是一种临床常见的睡眠障碍性疾病。目前，镇静催眠类药物仍然是治疗失眠的主要措施。唑吡坦是一种新型镇静催眠药物，为苯二氮■类受体激动剂，属于非苯二氮■类。相比苯二氮■类，唑吡坦具有治疗失眠安全、有效且长期使用不良反应少的优点，临床应用日益广泛。为了确保合理用药和用药安全，临床医师和药师应基于相关指南，正确选择适应证，严密监测药物不良反应，加强精神药品应用管理，防止镇静催眠药物滥用。

[关键词] 睡眠障碍；失眠；唑吡坦；临床应用；合理用药

[中图分类号] R971.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0041-04

Research progress in clinical applications of Zolpidem

LIU Guiping ZHANG Guoling▲

Department of Outpatient， 309th Hospital of PLA， Beijing 100082， China

[Abstract] Insomnia is a common sleep disorder， at present， sedative and hypnotic drugs are still the main measures in the treatment of insomnia. Zolpidem is benzodiazepine receptor agonists， which is a new type of sedative and hypnotic drugs， belonging to the nonbenzodiazepine drugs. Compared to benzodiazepine drugs in the treatment of insomnia， Zolpidem has the advantages of safe and effective， less adverse reactions， widely clinical application. In order to ensure the rational use of drugs and medication safety， clinicians and pharmacists should base on the relevant guidelines， correctly select indications， closely monitor adverse drug reactions， strengthen the management of psychotropic drugs， and prevent the abuse of sedative and hypnotic drugs.

[Key words] Sleep disorders； Insomnia； Zolpidem； Clinical application； Rational drug use

世界卫生组织调查显示，27%的人有睡眠问题。中国睡眠指数显示，中国成年人失眠率达38.2%，且上升趋势明显，其中老年人失眠率高达74.1%。以上统计数据充分说明，睡眠障碍已困扰全球将近1/3的人，中国约有3亿多人患有睡眠障碍疾病[1]。失眠是临床最为常见的睡眠障碍性疾病，长期失眠可导致人体免疫力下降、内分泌失调和生物钟紊乱，使人体加速衰老过程，诱发和加重多种躯体疾病。同时，失眠可引起明显的焦虑和抑郁情绪，造成严重的心理痛苦，导致工作效率下降、情感问题等社会问题，甚至可能引发车祸[2]。

国内外对失眠的诊疗进行了大量循证医学研究，失眠的干预措施主要包括非药物治疗和药物治疗，其中药物治疗是失眠治疗的主要方案[3-4]。目前，临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮■类受体激动剂（BZRAs）、褪黑素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药物。其中，BZRAs分为传统的苯二氮■类药物（BZDs）和新型非苯二氮■类药物（non-BZDs）。有关非苯二氮■类药物的临床研究较多[5-8]，尤其是唑吡坦，国内常用的唑吡坦包括思诺思、乐坦、诺宾等。本文基于失眠的诊断和治疗相关指南，参考近年的国内外文献资料，对唑吡坦的临床应用研究进行综述，以期为临床医师和药师提供有益参考，确保合理用药和用药安全，加强精神药品应用管理，防止镇静催眠药物滥用。

1 失眠的诊断和鉴别诊断

失眠通常指患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验[9]。基于这一定义，失眠的诊断、临床评估以及疗效评价包括以下几个方面：失眠是一种主观体验；患者对睡眠时间和/或睡眠质量不满意；影响日间功能[10]。

失眠的鉴别诊断要点在于明确病因。原发性失眠通常缺少明确病因，主要是一種排除性诊断。继发性失眠的病因包括躯体疾病、精神障碍、药物滥用、睡眠呼吸紊乱、睡眠运动障碍等。应强调的是，失眠常与其他疾病同时发生，有时可能难分因果，在临床工作中需注意进行鉴别。

2 唑吡坦的作用机制研究

γ-氨基丁酸（GABA）受体是一种配体门控型离子通道，激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统。GABA受体以五聚体复合物的形式存在，含有5个亚单位，其中的α亚单位上有苯二氮■受体。唑吡坦特异性作用于α亚单位，能部分激活中枢GABA受体，产生镇静催眠作用[11-12]。

3 唑吡坦的适应证和禁忌证

唑吡坦的适应证包括：偶发性失眠症、暂时性失眠症，但在临床上常作为慢性失眠长期治疗的首选用药，也常用于其他疾病合并失眠的治疗。禁忌证包括对唑吡坦成分过敏，严重呼吸功能不全，睡眠呼吸暂停综合征，严重、急性或慢性肝功能不全，肌无力，先天性半乳糖血症、葡萄糖或半乳糖吸收不良综合征或乳糖酶缺乏症。endprint

4 唑吡坦的不良反应

有关唑吡坦不良反应的报道涉及神经系统、免疫系统、消化系统、泌尿系统、骨骼肌肉和结缔组织、皮肤及附件等多个方面。根据对国内近几年的部分文献检索整理，唑吡坦的不良反应可综述如下[13-18]，其中，常见不良反应：嗜睡、头痛、头昏、失眠加剧、顺行性遗忘、幻觉、兴奋、噩梦、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。不常见不良反应：意识错乱状态、易激惹、复视、尿失禁等。未知不良反应：过敏性休克（严重过敏反应）和血管性水肿（严重面部浮肿）、不安、攻击性、妄想、愤怒、行为异常、梦游症、意识水平下降、肝酶增高、肌肉无力、步态障碍、药物耐受、跌倒、皮疹、搔痒、荨麻疹、多汗症等。药物依赖：唑吡坦可以导致发生身体和精神依赖，依赖的风险随着剂量和治疗时间的增加而提高，在有精神异常和/或酒精或药物依赖史的患者中风险可能更高。撤药症状：突然停止唑吡坦治疗有可能引起撤药症状，这些症状可能包括头痛或肌肉疼痛、极度焦虑和紧张、不安、意识错乱和易激惹。在严重的情况下可能发生以下症状：现实感丧失，人格解体，听觉过敏，麻木和肢体麻刺感，对光、声音和身体接触过敏，幻觉或癫痫发作等。反跳性失眠症：是一种一过性症状，在唑吡坦治疗停药时可能以更强的形式复发，可能发生其他伴随的反应，如情绪改变、焦虑和不安。有证据表明，唑吡坦不良反应与剂量具有相关性，尤其是对于某些中枢神经系统（CNS）事件。这类事件在老年患者中最为常见，其发生依赖于药物剂量和患者个体的敏感性。

5 唑吡坦的药物相互作用

唑吡坦的药物相互作用研究主要包括以下几方面，酒精：唑吡坦与酒精同时使用可能增强镇静作用。CNS抑制剂：唑吡坦具有CNS抑制作用，与其他CNS抑制剂，如抗精神病药物、安眠药、抗焦虑/镇静剂、抗抑郁药、麻醉性镇痛药、抗癫痫剂、麻醉剂和镇静抗组胺药合并应用时可能发生中枢抑制作用的加重，在使用麻醉性镇静剂时可能发生欣快感增强，导致精神依赖增强。CYP450抑制剂和诱导剂：抑制细胞色素P450的化合物可能增强唑吡坦的活性。唑吡坦通过一些肝脏细胞色素P450酶代谢，主要是CYP3A4和CYP1A2的促进作用。与利福平（一种CYP3A4诱导剂）同时给药时，唑吡坦的药效学作用降低。与依曲康唑（一种CYP3A4抑制剂）同时给药时，唑吡坦的药代动力学和药效学没有明显改变。其他药物：唑吡坦与华法林、地高辛、雷尼替丁或西米替丁同时给药时，没有观察到明显的药代动力学相互作用。

6 唑吡坦的治疗方案

治疗目标：治疗失眠的基本目标是改善睡眠质量，增加有效睡眠时间，消除由失眠带来的日间功能损害。治疗的最终目标是去除失眠带来的不良体验，恢复社会功能，提高生活质量。

治疗原则：治疗失眠需要重视病因的寻查和治疗，标本兼治，同时尽量减少干预方式带来的负面影响。在失眠诊断明确后，临床医师应了解失眠患者的睡眠卫生习惯，药物治疗的同时应进行睡眠卫生教育和认知行为治疗。针对失眠的认知行为疗法具有较好的循证医学证据支持，所有患者均适用认知行为疗法，在临床实践中应优先考虑[19]。

给药方式：对于急性、亚急性失眠患者，一般推荐在夜间睡前用药。对于慢性失眠患者，宜采取间歇用药和按需用药，间歇用药的频率为每周3～5次，至于具体合适的用药时间，应由患者根据睡眠需求而定。

治疗疗程：一般建议，偶发性失眠治疗2～5 d，暂时性失眠治疗2～3周，慢性失眠可能超过4周。治疗小于4周可选择连续用药，治疗超过4周宜采取间歇用药，但需进行详细认真的临床评估。

7 继发性失眠的治疗

一组频数统计研究分析显示，失眠患者常见合并疾病的前10位包括高血压病、脑供血不足、脑梗死、血脂蛋白紊乱血症、冠心病、头痛、慢性胃炎、2型糖尿病、抑郁障碍和焦虑障碍，其中以合并心脑血管疾病、代谢疾病及焦虑抑郁障碍为主，合并疾病的种类随年龄增长出现增多趋势，尤其以心脑血管疾病最为突出，提示在治疗原发疾病的同时治疗失眠有重要的临床意义[20]。

脑卒中合并失眠的治疗：失眠对脑卒中患者的预后有明显影响，能升高血压，增加卒中再发生率，引起心理障碍，认知功能损害更加严重，加重躯体症状，影响康复过程、日常生活能力。陈亮[21]观察了一组64例急性脑卒中后失眠患者，随机分为对照组（常规治疗）和观察组（唑吡坦治疗），治疗后采用阿森斯失眠量表、美国国立卫生研究院卒中量表和Barthel指数评定，结果显示，观察组与对照组相比评分差异有统计学意义，提示对急性脑卒中后失眠患者，唑吡坦治疗的效果显著，能明显改善患者的预后质量，值得临床推广。

木僵症的治疗：木僵症是一种高度的精神运动性抑制状态，一般无意识障碍，各种反射保存。有文献报道唑吡坦对木僵症有一定的缓解作用[22]。刘小兵等[23]观察治疗28例木僵症患者，结果显示效果满意。但限于样本小，尚不具有广泛意义且作用机制有待进一步研究论证。

高原性失眠的治疗：高原性失眠是发生于海拔升高至某种高度时引起的急性失眠，常伴有头痛、疲倦、食欲减退等高原反应症状，与高海拔缺氧导致的睡眠期间呼吸紊乱有直接关系。黄永涛等[24]将40例患者随机分为唑吡坦治疗组和安慰剂组，各20例，连续治疗后观察指脉氧饱和度、匹兹堡睡眠质量指数，结果顯示，唑吡坦治疗组疗效显著优于安慰剂组，提示唑吡坦能安全有效改善高原性失眠，但其作用机制尚有待进一步研究。

抑郁症合并失眠的治疗：抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，严重者可出现自杀倾向和行为。抑郁症患者常存在失眠症状，应首先治疗和控制原发病，同时治疗失眠症状。李岩[25]、伏晶琼等[26]、邢静华等[27]均将抑郁合并失眠的患者随机分为对照组（帕罗西汀治疗）和观察组（帕罗西汀+唑吡坦治疗）；皇甫留杰[28]将86例抑郁症合并睡眠障碍的患者随机分为对照组（阿普唑仑治疗）和观察组（唑吡坦治疗）。治疗后观察汉密尔顿评分、匹兹堡睡眠质量指数、治疗效果、血生化指标以及不良反应发生率，结果显示观察组疗效均显著优于对照组。以上多项临床研究提示，帕罗西汀联合唑吡坦是治疗抑郁症合并失眠最常用的治疗组合；唑吡坦辅助治疗抑郁症失眠障碍相比阿普唑仑效果更好，缓解失眠症状疗效确切，能有效改善患者的生活质量，并且不良反应少，值得临床推广和应用。endprint

老年人群失眠的治疗：老年失眠症是由年老带来的全身和大脑皮质生理变化所导致的失眠，长期的失眠很容易引起老年人其他身体及心理上的疾病。王雪芹等[29]采用开放性、前瞻性、固定剂量、多中心、自身对照的研究方法，观察了115例老年门诊失眠患者，每日固定剂量服用唑吡坦，连续治疗后，结果显示患者睡眠潜伏期缩短、睡眠时间延长、日间功能提高，主观睡眠参数均有明显改善，不良反应发生率低，程度轻，提示唑吡坦治疗老年原发性失眠安全有效。岳玲等[30]选择60例老年原发性失眠住院患者，随机分为对照组（艾司唑仑治疗）和观察组（唑吡坦治疗），治疗后观察总有效率，结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，提示唑吡坦治疗老年原发性失眠疗效优于艾司唑仑。需要强调的是，老年失眠患者使用唑吡坦治疗时应特别慎重，因为唑吡坦具有镇静和/或肌肉松弛作用，可能有导致老年人发生跌倒、认知功能障碍加重的风险。由于老年人群具有肝肾功能减退的生理病理特点，而唑吡坦经肝脏代谢途径，因此治疗剂量应从最小有效剂量开始，短期应用或间歇给药，用药过程中需密切观察药物不良反应，并应连续评估安全性和客观测量药物疗效。

总之，唑吡坦作为新型非苯二氮■类药物，具有半衰期短、不产生活性代谢产物的特点，起效快，镇静催眠效应强，治疗剂量下无体内蓄积及残余作用，产生药物依赖的风险低，临床应用日益广泛。尽管唑吡坦不良反应发生率低，但不应忽视。临床医师和药师在遵循治疗原则的同时还需兼顾个体化原则，综合考虑患者的病情、当前用药情况、药物相互作用、药物不良反应，同时必须积极针对引起失眠的病因进行治疗，提高药物治疗的依从性，减少药物不良反应，以确保用药安全。在选择唑吡坦治疗时，要重视睡眠卫生教育和认知行为治疗的作用，以期达到更好的治疗效果。

[参考文献]

[1] 石晓萍.失眠症药物的临床应用[J].中国药物经济学，2013（2）：110-112.

[2] 陆峥.失眠症的诊断和药物治疗现状[J].世界临床药物，2011，32（4）：193-199.

[3] 瞿萍，陈贵海.失眠的药物治疗[J].临床药物治疗杂志，2012，10（2）：50-54.

[4] 魏欣，杨圣俊，任炳南，等.新型镇静催眠药的临床应用及其进展[J].中国医院用药评价与分析，2015（6）：841-843.

[5] 姜春和，孙庆芳.新型镇静催眠药物[J].医学综述，2014， 20（19）：3556-3558.

[6] Mac Farlane J，Morin CM，Montplaisir J. Hypnotics in insomnia：the experience of zolpidem [J]. Clin Ther，2014， 36（11）：1676-1701.

[7] Yen CF，Yen CN，Ko CH，et al. Correlates of dependence and beliefs about the use of hypnotics among zolpidem and zopiclone users [J]. Substance Use & Misuse，2015，50（3）：350-357.

[8] Holm KJ，Goa KL. Zolpidem [J]. Drugs，2000，59（4）：865-889.

[9] 中華医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志，2012，45（7）：534-540.

[10] 张鹏，赵忠新.《中国成人失眠诊断与治疗指南》解读[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13（5）：363-367.

[11] Greenblatt DJ，Roth T. Zolpidem，for insomnia [J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy，2012，13（6）：879-893.

[12] Uygun DS， Ye Z，Zecharia AY，et al. Bottom-Up versus Top-Down Induction of Sleep by Zolpidem Acting on Histaminergic and Neocortex Neurons [J]. J Neurosci，2016，36（44）：11171-11184.

[13] 王怡苹，邓晓辉，范鲁雁.唑吡坦致精神症状2例[J].中国医院药学杂志，2016，36（2）：157-158.

[14] 王启娟，蒋天华，李成建.唑吡坦所致睡行症文献概述[J].中国药物滥用防治杂志，2014，20（6）：361.

[15] 张庆玉，王训强，季蕴辛，等.唑吡坦引起幻视1例[J].中国药物依赖性杂志，2015，24（1）：78.

[16] 纪晓芳，何忠芳.酒石酸唑吡坦致尿失禁1例[J].医药导报，2013，32（1）：126-127.

[17] 钟晗，刘晓琰，赵旭霁.唑吡坦致患者昏迷1例分析[J].药物流行病学杂志，2013（11）：626-627.

[18] 孙云川，李荔，赵环宇，等.唑吡坦致高龄男性患者性欲异常1例[J].药物流行病学杂志，2016（11）：741-742.

[19] 赵忠新，吴惠涓.成人失眠的诊断与治疗：重视心理行为和药物的综合干预——2012版中国成人失眠诊断与治疗指南解读[J].中华医学信息导报，2012，27（21）：19-20.

[20] 崔界峰，杨薇，谢雁鸣，等.基于真实世界的失眠患者合并疾病及用药情况分析[J].中国中药杂志，2014，39（18）：3519-3526.

[21] 陈亮.酒石酸唑吡坦片治疗急性脑卒中后失眠的疗效探讨[J].中国现代药物应用，2014，8（11）：119-120.

[22] 李洋，曾训庭，郑静波.唑吡坦在中国的临床应用综述[J].上海医药，2015，36（11）：26-28.

[23] 刘小兵，宁丽明，黎燕，等.唑吡坦缓解木僵28例效果分析[J].人民军医，2012，55（11）：1114.

[24] 黄永涛，覃军，高旭滨，等.唑吡坦改善高原睡眠的效果及其作用机制探讨[J].中国临床研究，2015，28（5）：624-627.