牛玉兰 吴 倩 王家猛 周付成

1.江苏省宿迁市传染病防治中心感染科，江苏宿迁 223800；2.江苏省宿迁市钟吾医院感染科，江苏宿迁 223800

两种聚乙二醇干扰素分别联合利巴韦林治疗丙型病毒性肝炎疗效分析

牛玉兰1吴 倩1王家猛2周付成2

1.江苏省宿迁市传染病防治中心感染科，江苏宿迁 223800；2.江苏省宿迁市钟吾医院感染科，江苏宿迁 223800

目的 探讨聚乙二醇α-2a干扰素联合利巴韦林及聚乙二醇α-2b干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎的疗效。方法 选取本院收治的丙型肝炎病例120例，分为派罗欣组及佩乐能组，每组60例，派罗新组给予聚乙二醇α-2a干扰素联合利巴韦林治疗，佩乐能组给予聚乙二醇α-2b干扰素联合利巴韦林治疗，对两组患者病毒学应答及副作用进行统计分析。 结果 派罗欣组患者RVR率71.67%，EVR率91.67%，SVR率91.67%，流感样症状83.33%，腹泻21.67%，粒细胞下降68.33%，脱发11.67%，甲状腺功能异常18.33%。佩乐能组患者RVR率73.33%，EVR率90.00%，SVR率90.00%，流感样症状68.33%，腹泻23.33%，粒细胞下降66.7%，脱发13.33%，甲状腺功能异常16.67%。两组患者RVR﹑EVR﹑SVR率无统计学差异，而流感样症状佩乐能相对较少，差异有统计学意义（P＜0.05），腹泻﹑粒细胞下降﹑脱发及甲状腺功能异常，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 派罗欣及佩乐能联合利巴韦林治疗丙型肝炎疗效等同。目前两种长效干扰素分别联合利巴韦林仍然可以作为丙型肝炎治疗的首选方法之一。

聚乙二醇干扰素α-2a；聚乙二醇干扰素α-2b；利巴韦林；丙型肝炎；病毒学应答

丙型病毒性肝炎，目前在我国发病率在3.2%，多为散发，偶有爆发流行[1-2]。人群对丙型肝炎普遍易感，目前尚无有效的疫苗可以预防，而且一旦感染具有非常高的慢性化率，一般在55%～80%，平均慢性化率在60%。慢性丙型肝炎会逐步发展为肝硬化﹑肝癌，故丙型肝炎的及时发现﹑及时治疗非常关键[3]。目前治疗丙型肝炎有两类药物，一是干扰素+利巴韦林方案[2-3]，二是直接口服药物（DAA）+利巴韦林方案。而在DAA尚未在我国上市之前，我国内的丙型肝炎治疗主要是干扰素+利巴韦林方案[2-3]。而目前应用的干扰素有普通干扰素﹑长效干扰素。比较长用的长效干扰素有聚乙二醇α-2a干扰素（派罗欣），聚乙二醇α-2b干扰素（佩乐能）。某地区2013年出现丙型肝炎爆发，总例数为250例，当时均收治在我院，当时应用派罗欣及佩乐能分别联合利巴韦林治疗，现在将两者之间的疗效及副作用等进行分析比较。

表1 两组患者在治疗前一般资料比较

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年4月～2015年12月某地区出现丙型肝炎爆发，当时收治在宿迁市钟吾医院感染科，选取丙型肝炎患者120例，其中女54例，男66例；年龄20～68岁，平均（42.5±10.8）岁，分为两组，每组60例，每组患者组成﹑年龄﹑性别﹑病毒含量均无统计学意义（P＞0.05），两者具有可比性。该研究分组经医院伦理委员会通过。诊断符合中华医学会制定的《丙型肝炎防治指南》。120例患者中 HCV基因分型均为1b亚型。对上述病例排除肝硬化患者，排除HBV﹑HAV﹑HEV﹑HIV混合感染，排除严重的心肺肾功能疾病患者，治疗前半年内未进行免疫类药物应用病史，排除妊娠或者哺乳期患者，排除严重的精神疾病病史患者。

1.2 治疗方法

120例患者均应用PR方案治疗，分为派罗新组及佩乐能组，每组60例，他们均符合丙型肝炎诊断标准，将他们的临床资料进行回顾性分析。派罗新组予Peg-IFN α-2a（派罗欣，上海罗氏制药有限公司，J20070055）180µg，皮下注射，每周一次，加RBV（江西汇仁药业有限公司，H20033538）15mg/（kg·d）口服治疗。佩乐能组给予Peg-IFN α-2b (佩乐能，美国先灵葆雅公司，JS20080075）1～1.5µg/kg，皮下注射，每周一次，加RBV（江西汇仁药业有限公司，J20070055）15mg/（kg·d），口服治疗。对 HCV 基因1b型及未分型患者疗程为48周，对于HCV基因2a/3a型患者疗程为24周。

1.3 观察指标及方法[1]

快速病毒学应答（rapid virological response，RVR)治疗第4周HVC-RNA不可测；早期病毒学应答（early virological response，EVR)治疗第 12周HVC-RNA较前下降＞2log；治疗结束时病毒学 应 答（end treatment virological response，ETVR)：治疗结束时HVC-RNA 不可测；持续病毒学应答（sustained virological response，SVR)治 疗 结 束 后第24周HVC-RNA 不可测；流感样症状是指：应用干扰素后出现的发热﹑头疼﹑全是肌肉酸痛不适等症状，一般发生在应用干扰素的初期；粒细胞减少标准：指血常规检测提示血中性粒细胞绝对值＜2.0×109/L，治疗1个月内每周检测血常规，以后每月检查；甲状腺功能异常：是指在治疗前无甲状腺功能亢进或减退患者在治疗过程中或者治疗结束后出现的甲状腺功能亢进或者减退。在治疗过程中应用化学发光法对TT3﹑TT4﹑FT3﹑FT4﹑TSH指标进行检测，治疗前及治疗后每月检查一次。

1.4 统计学处理

应用SPSS13.0软件进行统计学处理分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分数表示，采用χ2检验或者校正的χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

派罗欣组与佩乐能组患者在治疗前一般资料比较。见表1。

2.2 两种长效干扰素分别联合利巴韦林治疗病毒学应答情况

派罗欣组患者共60例，治疗后快速病毒学应答43例（71.67%），早期病毒学应答55例（91.67%），治疗结束时病毒学应答55例（91.67%），持续病毒学应答55例（91.67%），在24周之后出现1例患者复发，随访96周病毒学应答为54例（90%）。对应的佩乐能组60例患者快速病毒学应答44例（73.33%），早期病毒学应答54例（90%），治疗结束时病毒学应答54例（90%），持续病毒学应答54例（90%），随访96周病毒学应答为54例（90%）。两组病毒学应答情况基本相同，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 派罗欣组与佩乐能组病毒学应答率比较[n（%）]

表3 派罗欣组与佩乐能组患者在治疗过程中的副作用比较[n（%）]

2.3 两种长效干扰素分别联合利巴韦林治疗丙型肝炎副作用情况

干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎，常见的副作用有流感样症状﹑腹泻﹑脱发﹑粒细胞减少﹑贫血﹑甲状腺功能异常﹑精神异常等。本研究对120例患者常见的副作用进行统计分析。派罗新组60例患者出现流感样症状有51例，发生率为83.33%，而佩乐能组流感样症状患者有41例，发生率为68.33%，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。其他常见副作用，比如腹泻﹑脱发﹑粒细胞减少﹑贫血﹑甲状腺功能异常发生率两种方案治疗发生率相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

丙型肝炎感染后慢性化率为55%～80%，也就是说大部分人感染丙型肝炎病毒后不能自然清除，而是形成慢性的肝炎[1-2]。慢性丙型肝炎经5～10年可有20%～30%发展为肝硬化﹑肝癌。丙肝导致的肝硬化﹑肝癌较其他类型肝炎时间更短，病情隐匿，发病率更高。故发现丙型肝炎后给予迅速有效的治疗可以大大减轻丙型肝炎的危害，减轻社会负担。

虽然目前DAA药物已经在我国上市，但是DAA药物应用时间短，存在耐药问题，长期预后不是非常明确，故干扰素联合利巴韦林仍然是目前我国慢性丙型肝炎治疗的主要方法[4-6]。干扰素通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥抗病毒效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生化过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括2′-5′寡核苷酸合成酶和蛋白激酶等。2′-5′寡核苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，抑制翻译转录过程，而蛋白激酶可以抑制病毒多肽链的合成，从而使病毒复制终止[7-9]。干扰素应用过程中会出现流感样症状﹑粒细胞减少﹑甲状腺功能异常﹑胃肠道不适﹑脱发﹑精神异常等一系列副作用[9，11]。利巴韦林属于广谱抗病毒药，为合成的核苷类抗病毒药物，为一种前体药物，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎，可以明显提高病毒学应答率，减少复发，但是同时也增加了药物的副作用[10]。

普通干扰素分子量小，血药浓度不稳定，患者隔日一次注射，应用不方便，降低了依从性，总体应答率不是很高。比较常用的长效干扰素，分为Peg-IFNα-2a（派罗欣），Peg-IFNα-2b（佩乐能），两者均为聚乙二醇化干扰素，分子量大，药物半衰期长，体内血药浓度相对稳定，应用方便，患者依从性好[11]。目前长效干扰素为《丙型肝炎防治指南》推荐的含干扰素方案首选。聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a（普通干扰素）结合形成的长效干扰素，分子量为40KD，使派罗欣半衰期延长，一般一周一次皮下注射即可使有效抗病毒血药浓度维持一周；聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能）是重组人干扰素α-2b与单甲氧基聚乙二醇的共价结合物，其平均分子量为31.3KD，2004年5月在中国获得批准用于治疗慢性丙型肝炎。这两种长效干扰素在治疗丙型肝炎方面的疗效比较目前文献报道不多，而且观点不完全一致[9，11]。

本研究对我院丙型肝炎患者分别应用派罗欣联合利巴韦林，佩乐能联合利巴韦林抗病毒治疗，并对其中120例患者的病毒学应答情况及常见的副作用进行比较。本研究显示派罗欣联合利巴韦林治丙型肝炎RVR率71.67%，EVR率91.67%，SVR率91.67%，佩乐能联合利巴韦林治疗丙肝，病毒学应答情况为RVR率73.33%，EVR率90.00%，SVR率90.00% 。我们发现在病毒学应答方面派罗欣与佩乐能几乎一样，RVR﹑EVR﹑SVR均无统计学差异，病毒学应答率均高于文献报道的普通干扰素联合利巴韦林治疗丙肝的应答率[11-13]。停药后再96周随访时派罗欣组有一例出现病毒再次复阳，即有一例出现复发，佩乐能组无复发病例，但是两者无统计学差异。本研究提示两种长效干扰素治疗丙型肝炎疗效无明显差异。

本研究中纳入的病例病毒学应答情况基本都非常好，RVR﹑EVR﹑SVR均高于一般的文献报道，不仅高于普通干扰素，也高于其他文献报道的长效干扰素联合利巴韦林治疗的应答率[10-13]。分析原因可能为当时为丙型肝炎爆发流行，很多患者并不清楚确切的感染时间，本次纳入治疗的有些患者可能为急性丙型肝炎，部分病例可能会在半年内出现自我清除病毒，但是当时情况特殊在查到HCVRNA阳性即予立即治疗，所以总体的SVR率较一些文献报道高。

在干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中常见的副作用有流感样症状﹑腹泻﹑粒细胞减少﹑脱发﹑贫血﹑甲状腺功能异常等[14-15]。本研究对两组病例治疗期间的这几种常见的副作用进行统计比较，派罗欣组流感样症状发生率为83.33%，而佩乐能组流感样症状发生率68.33%，佩乐能组流感样症状相对较少，患者耐受性稍好。粒细胞减少发生率也非常高，本文中统计的粒细胞减少是指中性粒细胞正常的患者治疗后出现粒细胞＜2.0×109/L，很多文献报道中一般统计的为粒细胞＜0.75×109/L，故本文粒细胞减少比例较其他文献报道的高很多[15-17]。在派罗欣组为68.33%，而佩乐能组为66.7%，两者无明显差异。在治疗过程中给予技术检测血常规，及促白细胞生成药物，比如鲨肝醇或者咖啡酸片治疗后患者粒细胞细胞大部分可以维持在0.75×109/L以上，本研究中120例患者均无因粒细胞减少而停药的情况发生，说明经及时治疗干扰素造成的粒细胞减少患者是可以耐受的。在脱发及甲状腺功能异常方面两组患者无明显差异。患者在治疗结束后半年内头发数量均恢复到患者平时水平。甲状腺功能异常患者在密切监测及药物干预后均可以完成疗程。

综上所述，本研究提示应用长效干扰素联合利巴韦林方案治疗丙型肝炎，疗效是确切的，与相关报道一致[18-19]。两种长效干扰素的效果具有等同性，在治疗过程中副作用的发生率略有不同。佩乐能组患者流感样症状发生率相对较少，故身体耐受性稍差的患者可以选择佩乐能联合利巴韦林治疗。而其他副作用方面两种长效干扰素没有明显差异，故总体来说两种长效干扰素是等效的。干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中虽然出现各种副作用，但是经适当及时的临床处理，大部分患者可以顺利完成疗程，达到治愈丙肝的目标。但是本研究仍存在一定的局限性，本研究为回顾性分析，不能做到双盲，样本例数不够大，有些资料不够详细等，在以后的研究中需要继续完善。

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The efficacy of two pegylated interferon separately combined with Ribavirin in the treatment of hepatitis C virus infection

NIU Yulan1WU Qian1WANG Jiameng2ZHOU Fucheng2
1.Infectious Disease,Infectious Disease Prevention and Control Center of Suqian,Suqian 223800,China;2.Infectious Disease,Suqian Zhongwu Hospital,Suqian 223800,China

Objective To investigate the efficacy of PEG-IFNα-2a combined with ribavirin and PEGIFNα-2b combined with ribavirin in the treatment of hepatitis C. Method In this study,the clinical data of 120 cases of patients with hepatitis C in our hospital were selected and divided into pegasys group and pegIntron group,60 cases in each group.The pegasys group was treated with pegylated interferon alpha -2a combined with ribavirin.The pegIntron group was treated with pegylated interferon-2b combined with ribavirin.The virological response and side effects of the two groups were statistically analyzed. Results In pegasys group,the RVR rate was 71.67%,the EVR rate was 91.67%,the SVR rate was 91.67%,the flu like symptoms were 83.33%,diarrhea 21.67%,granulocytes decreased 68.33%,alopecia 11.67%,and thyroid dysfunction 18.33%.In pegIntron group RVR rate was 73.33%,EVR rate was 90%,SVR rate was 90%,flu like symptoms were 68.33%,diarrhea was 23.33%,granulocytes decreased by 66.7%,hair loss was 13.33%,and thyroid function was abnormal 16.67%.The differences of RVR,EVR,SVR rate and flu like symptoms between the two groups were statistically significant (P＜0.05),and there was no significant difference in diarrhea,granulocyte drop,alopecia and thyroid dysfunction (P＞0.05).Conclusion The efficacy of pegasys and pegIntron in the treatment of hepatitis C is equivalent.At present,the combination of the two long-acting interferon combined with Leigh Bhave Lin can still be used as the first choice for the treatment of hepatitis C.

Pegylated interferon alpha-2a;Pegylated interferon alpha-2b;Ribavirin;Hepatitis C;Virologic response;Side effects

R563.5

A < class="emphasis_bold"> [文章编号]]

] 2095-0616（2017）21-184-05

2017-08-18）