陈璐 吴卫华 马兰 谢晓奕 顾淑莲

200030 上海，上海交通大学附属胸科医院超声科

·临床研究·

超声心动图分层应变技术评估胸部肿瘤患者放疗后亚临床左室心肌功能障碍

陈璐 吴卫华 马兰 谢晓奕 顾淑莲

200030 上海，上海交通大学附属胸科医院超声科

目的应用二维分层应变技术评估胸部肿瘤患者放疗后早期左心室亚临床心肌功能障碍。方法选择首次接受放疗的胸部肿瘤患者31例，采用二维分层应变技术检测所有患者在放疗前、放疗期间及放疗结束后的左室心内膜下、中层以及心外膜下心肌的整体纵向收缩期峰值应变(GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi)，并计算各层放疗前后各层心肌纵向应变的变化率(△GLS-endo%、△GLS-mid%、△GLS-epi%)。结果与放疗前比较，放疗期间GLS-endo、GLS-mid以及GLS-epi的绝对值显著减低(均为P<0.05)，放疗后上述指标进一步减低(均为P<0.05)。放疗前后纵向应变变化率至内向外逐层递减，即△GLS-endo%> △GLS-mid %>△GLS-epi %(均为P<0.05)。△GLS-endo%与心脏平均照射剂量、左心室平均照射剂量、受照射≥5 Gy及≥30 Gy的左室体积百分比(LV-V5、LV-V30)等呈线性正相关(r值分别为0.475，0.601，0.628，0.799， 均为P<0.05)。多元回归分析显示，LV-V30及LV-V5与△GLS-endo%独立相关(标准化β值分别为0.648，0.283，均为P<0.05)。结论胸部肿瘤患者放疗后早期左室三层心肌均出现亚临床功能障碍，其中以心内膜下心肌损害最为显著，其损害程度与左室受照射的累积剂量相关。

心肌疾病； 分层应变； 放疗； 胸部肿瘤

【Keywords】 Cardiomyopathies； Layer-specific strain； Radiotherapy； Thoracic tumor

在接受过胸部放疗的恶性肿瘤患者中，心血管疾病是非肿瘤性死亡的首要原因[1]。在放疗后5～10年的长期随访中，放射性心脏病的发病率为10%～30%，其中发生心衰的风险是正常人的15倍[2]。随着放疗技术及方案的改进，在获得显著治疗作用的同时使心脏放射剂量控制在较低的范围内。然而研究发现，即使低剂量的放射仍然会增加远期发生放射性心脏病的风险，放疗对胸部肿瘤患者产生的积极作用可能部分被心脏并发症抵消[3]。对胸部放疗后早期心功能的监测有助于识别易感人群，为临床及时调整放疗方案提供依据。本研究应用二维斑点追踪(two-dimension speckle tracking imaging，2D-STI)的分层应变技术前瞻性地评估胸部肿瘤患者放疗后左心室亚临床心功能损伤，探索量效关系，为临床预后的综合评估提供有价值的信息。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究为单中心、前瞻性、自身对照研究。选取2016年1月至2017年2月于上海市胸科医院行放射治疗的胸部肿瘤患者。入选标准：(1)首次接受放疗且放疗计划可累及左心室者；(2)KPS评分≥70分；(3)采用根治性放疗及序贯放化疗者(即未行同步化疗者)；(4)二维心超图像清晰者。排除标准：患有控制不良的高血压、肝肾功能异常、心律失常、心肌病、冠心病、严重的心脏瓣膜病、先天性心脏病、心包积液及慢性阻塞性肺部疾病，接受过其他心脏毒性药物或心脏保护药物治疗的患者。初筛共有38例患者入选，其中5例因二维超声心动图像质量欠佳导致斑点追踪分析的数据不完整被排除，2例患者失访，最终入选31例。其中男19例，女12例，年龄 23～54 岁，平均(40.7±9.9)岁。胸腺瘤12例、中下段食管癌11例、左侧肺癌8例。

放疗方法采用调强放疗(IMRT)技术，每次2 Gy，每周5次，连续5～6周，累积剂量50～60 Gy。按放疗进程，分别于放疗前、放疗期间(第3周末)、放疗结束后[平均(53.0±3.9)d]对所有观察对象进行超声心动图检查。

本研究经上海交通大学附属胸科医院伦理委员会批准同意。所有研究方案均取得患者及家属知情同意。

1.2 仪器和方法

1.2.1 仪器 GE Vivid E9超声显像仪，配备M5S探头，频率1.5～4.5 MHz，Echo PAC -201工作站，配备二维分层应变分析软件。放疗设备：Elekta Synergy直线加速器、Phillip模拟定位CT机、 Phillip Pinnacle 3适形调强治疗计划系统。

1.2.2 图像采集 嘱被检者取左侧卧位，同步连接胸导联心电图，置探头于胸骨旁，首先常规在M型超声测量下测量室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左室后壁厚度(posterior wall thickness，PWT)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESd)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)以及左心室质量(left ventricular mass，LVMass)，采用simpson双平面测量左心室舒张末期容积(Left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、收缩末期容积(Left ventricular end systolic volume，LVESV)以及左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，以上测量方法基于ASE超声心动图测量指南[4]。适当调节声束及扇角，嘱患者呼气末屏气，采集左心室二尖瓣短轴、乳头肌短轴、心尖短轴及左心室心尖四腔观、两腔观及三腔观动态图像(帧频>50帧/s)并存储供脱机分析。所有二维图像采集及测量人员采用统一方法进行培训，数据测量三次取平均值。

1.2.3 左心室分层应变分析 使用 Echo-PAC 201工作站对采集的动态左心室图像进行脱机分析。调出左心室二维动态图像，于收缩末期心内膜边界最清楚时手动勾画左心室心内膜边界，运行程序后，软件自动将左心室室壁分成6个节段及相应的ROI，并自动将左室壁分成均匀的内膜下心肌、中层心肌和外膜下心肌3层，即可分别得到左心室二尖瓣口水平、乳头肌水平及心尖部短轴水平节段及整体三层心肌的收缩期圆周应变峰值(circumferential strain，CS)的应变曲线和应变值；左心室心尖四腔观、两腔观及三腔观的节段及整体三层心肌的收缩期纵向应变峰值(longitudinal strain，LS)的应变曲线和应变值。取3个短轴切面的整体圆周分层应变平均值做为左室心肌各层整体圆周分层应变值(GCS-endo、GCS-mid、GCS-epi)，取3个长轴切面的整体纵向分层应变平均值作为左室心肌各层整体纵向分层应变值(GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi)。所有脱机应变分析均由同一人完成。

1.2.4 计算放疗前后左心室纵向应变以及圆周应变的变化率 放疗前后左心室纵向应变变化率(△GLS%)=(放疗前GLS-放疗后GLS)/放疗前GLS×100%。放疗前后左心室圆周应变变化率(△GCS%)=(放疗前GCS-放疗后GCS)/放疗前GCS×100%。

1.2.5 计算心脏照射剂量与体积 在CT横断面图像对心脏解剖结构的勾画由物理师完成，将心脏由心底至心尖逐层勾画，并具体到心脏各房室，然后点击放射治疗计划，即可观察到心脏受照射的范围及区域，见图1A。Pinnacle 3适形调强治疗计划系统后期自动生成心脏整体及各房室受照剂量的最小值、最大值及平均值(MHD)，并获得照射体积与剂量的曲线图，见图1b。在曲线图上可得到受照射>5 GY及>30 GY的左心室体积百分比(LV-V5，LV-V30)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基线资料特征

入组患者的体重为(74.1±8.7)kg、身高为(165.8±4.4)cm、BMI为(21.4±1.9 )kg/m2、平均心率为(71.0±5.3)次/min，肱动脉收缩压为(120.6±6.2) mmHg，肱动脉舒张压为(73.2±6.4)mmHg，肿瘤靶区平均照射剂量(MTD)为(55.8±3.6)Gy，心脏平均照射剂量(MHD)为(23.6±2.3) Gy，左心室平均照射剂量(MHD-LV)为(13.6±2.1)Gy，LV-V30为(14.2±2.0)%，LV-V5为(72.7±3.1)%。

2.2 常规超声心动图参数比较

放疗前后LVEDd、LVESd、IVS、PWT、LVEDV、LVESV、LVEF、LVMASS差异无统计学意义(均为P<0.05)，见表1。

图1 心脏照射剂量与体积的计算示意图 A心脏靶区勾画及IMRT治疗计划B心脏各腔室及相邻脏器受照射体积与剂量的曲线图

参数放疗前放疗期间放疗后P值LVEDd(mm)46.5± 3.146.1± 3.246.0± 3.40.443LVESd(mm)24.5± 2.625.7± 2.725.2± 2.90.485IVS(mm)9.1± 0.89.5± 0.69.7± 0.70.343PWT(mm)8.1± 0.78.2± 0.68.5± 0.70.433LVEDV(ml)99.1±13.598.5±12.698.2±13.40.484LVESV(ml)37.4± 7.538.2± 8.738.1± 7.20.313LVEF(%)61.4± 5.860.7± 5.460.9± 5.60.282LVMass(g)126.4±14.8126.8±15.7127.1±15.90.473

注：LVEDd：左室舒张末期内径；LVESd：左室收缩末期内径；IVS：室间隔厚度；PWT ：左室后壁厚度；LVEDV：左室舒张末期容积；LVESV：左室收缩末期容积；LVEF：左室射血分数；LV Mass：左室质量

2.3 左室整体分层应变值比较

与放疗前比较，放疗期间以及放疗后GLS-endo、GLS-mid以及GLS-epi的绝对值均减低，差异有统计学意义(均为P<0.05)；放疗期间及放疗后GCS-endo、GCS-mid、GCS-epi无明显变化，差异无统计学意义(均为P>0.05)。与放疗期间比较，放疗后GLS-endo、GLS-mid以及GLS-epi进一步减低，差异有统计学意义(均为P<0.05)；放疗后GCS-endo、GCS-mid、GCS-epi无明显变化，差异无统计学意义(均为P>0.05)，见表2、图2。

2.4 放疗前后各层心肌纵向应变变化率的比较

放疗期间与放疗后△GLS-endo%分别大于△GLS-mid %及△GLS-epi %，差异有统计学意义(均为P<0.05)，放疗期间△GLS-mid %及△GLS-epi %的差异无统计学意义(均为P>0.05)，放疗后△GLS-mid %大于△GLS-epi %，差异有统计学意义(均为P<0.05)，见表3。

2.5 相关性分析

胸部肿瘤患者放疗后的△GLS-endo%与MHD、MHD-LV、LV-V5、LV-V30呈明显正相关(r值分别为0.475、0.600、0.799、0.628，均为P<0.05)，见图3。

表2 放疗前后二维整体分层应变值比较

注：与放疗前比较，aP<0.05；与放疗期间比较，bP<0.05

GLS-endo：心内膜纵向应变；GLS-mid：中层纵向应变；GLS-epi：心外膜纵向应变；APLAX：心尖三腔心切面；4CH：心尖四腔心切面；2CH：心尖两腔心切面放疗前平均值：GLS-endo为-28.4%，GLS-mid为-24.2%，GLS-epi为-20.7%；放疗期间平均值：GLS-endo为-25.2%，GLS-mid为-21.5%，GLS-epi为-18.4%；放疗后平均值：GLS-endo为-21.3%，GLS-mid为-18.5%，GLS-epi为-16.1%图2 胸部放疗患者不同时间左心室纵向分层应变

治疗阶段△GLS-endo%△GLS-mid%△GLS-epi%F值P值放疗期间13.4±2.79.5±1.8a8.9±1.6a6.7760.001放疗后 23.5±2.920.7±2.6a18.6±2.8ab7.3210.000

注：与△GLS-endo%比较，aP<0.01；与△GLS-mid %比较，bP<0.01

图3 胸部肿瘤患者放疗后的△GLS-endo%与MHD、MHD-LV、LV-V5、LV-V30相关性散点图

变量非标准化系数β值标准误标准化系数β值t值P值LV-V300.9460.1810.6485.237<0.001LV-V50.2650.1140.2892.3330.027

注：因变量：△GLS-endo%

多元回归分析显示，LV-V30与LV-V5与△GLS-endo% 独立相关(标准化β值分别为0.648、0.283，均为P<0.05)，见表4。

3 讨论

在放射性心脏病中，迟发性心肌损伤尤其是心肌纤维化最为突出，其发病率高达20%～ 80%[1]。心肌纤维化是放射治疗诱发心脏病的终末阶段，并增加心肌的僵硬度，降低心肌收缩和舒张功能，导致心肌电生理紊乱、心律失常、心功能不全，严重者导致猝死[2-3]。目前对放射性心肌病的流行病学数据结果较难精确统计，原因主要是大部分数据来源于回顾性研究、肿瘤患者在放疗前的基础心脏情况缺乏影像学资料对照，及放疗后早期缺乏相关的临床症状而被忽视[5]。因此，早期监测放疗后心功能的改变，有助于临床及时调整治疗方案以改善预后。

近几年超声心动图新技术的发展为早期检测放射性心脏病提供了有效的方法。2D-STI技术没有角度依赖性，能够得到心肌纵向、径向、圆周、旋转等多个方向运动参数，为定量评价心肌整体或局部的收缩及舒张功能提供了新的方法[6-7]。但以往的研究把左心室各壁作为一个整体加以分析，而左室壁由内纵、中环、外斜三层不同走行的心肌纤维组成，各种病变对左室各层应变的影响可能并不一致。为进一步精确评价不同层次心肌形变及功能变化，分层应变技术应运而生[8]。相比心室整体应变指标，室壁的分层应变更能直观反映隐匿性心肌损伤发生的部位和程度[9]。

本研究应用分层应变技术发现，在LVEF正常的情况下，胸部肿瘤患者放疗后短期内左室心内膜下、中层、心外膜下心肌均出现纵向应变的降低，这种改变在放疗期间就已经发生，并在放疗结束后有进一步的减低，与Queenie等[10]研究结果一致。提示在目前被认可的心脏安全剂量下，放疗后仍会出现亚临床心肌功能障碍。本研究还发现其中以心内膜下心肌损害最为显著，其受损程度与心肌受照射的剂量线性相关。原因可能与放射线首先损害的是微血管内皮细胞有关。研究显示，心肌受到一定剂量的放射后，几分钟内就会发生内皮细胞肿胀，出现氧化应激及细胞质内钙超载，诱发急性炎症，数小时后释放出促纤维化的细胞因子，从而导致细胞增殖及变异，内皮细胞损伤易产生血栓继而出现微血管闭塞[11]。心内膜下心肌的微血管分布数量最多，故最易受到缺血及纤维变性的影响，且左室纵向心肌纤维主要分布于左室游离壁的心内膜下，因此心内膜下心肌的纵向应变较中层及心外膜下心肌更易受损。在本研究中，左室心肌各层圆周应变在放疗前后未发生明显改变，这可能与环形心肌主要分布于心肌中层，与纵向心肌相比更不易受到微循环障碍的影响有关。V5及V30是剂量-体积参数，也是患者远期生存率的重要预测指标[12]，在本研究中二者与△GLS-endo%独立相关，说明心脏累积照射剂量是引起心肌功能损害的最主要因素。

本研究的局限性：(1)因入选标准较为严格，故样本量较少；(2)未对患者是否接受过手术及手术方案的不同进行分组；(3)未对左室节段的分层应变进行分析；(4)远期结果需要长期随访才能明确。

综上所述，即使采用先进的调强放疗技术仍可导致放疗后早期发生左室纵向心肌功能障碍，其中以心内膜下心肌功能损害最为显著，其损害程度与左室受照射的累积剂量密切相关。

利益冲突：无

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Evaluationofsubclinicalleftventricularmyocardialdysfunctionbyechocardiographiclayer-specificstraininpatientswiththoracictumorafterradiotherapy

ChenLu，WuWeihua，MaLan，XieXiaoyi，GuShulian

DepartmentofUltrasound，ShanghaiChestHospital，ShanghaiJiaoTongUniversity，Shanghai200030，China

WuWeihua，Email：CL2_122@163.com

ObjectiveTo evaluate the early-stage left ventricular subclinical myocardial dysfuncion of the patients with thoracic tumor after radiotherapy(RT)by layer-specific strain.MethodsThirty-one patients with thoracic tumors，undergoing only adjuvant RT，were prospectively recruited.Echocardiography was performed at before RT，during RT and after RT.Layer-specific global longitudinal peak strains were assessed from endocardium，mid-myocardium，and epicardium(GLS-endo，GLS-mid，GLS-epi)by 2-dimensional speckle-tracking imaging(2D-STI).The rate of change of layer-specific strains from baseline to after RT(△GLS-endo%，△GLS-mid%，△GLS-epi%)were calculated.ResultsThe absolute values of GLS-endo，GLS-mid and GLS-epi were significantly reduced during RT and further reduced after RT(allP<0.05).The change rate of longitudinal strain before and after radiotherapy was decreased gradually，that is，△GLS-endo%>△GLS-mid%>△GLS-epi%(allP<0.05).A positive correlation between △GLS-endo% and mean dose of the whole heart ，left ventricular(LV)mean dose，the percentage of LV volume receiving≥5 Gy and≥30 Gy(V5，V30)was observed(r=0.475，0.601，0.628，0.799，respectively，allP<0.05).Multiple regression analysis showed that there was an independent relationship between △GLS-endo% with V30(Standardizedβ=0.648)and V5(Standardizedβ=0.283)(allP<0.05).ConclusionsThree-layer myocardium of left ventricle were all damaged in patients with thoracic tumor by RT，among which the endomyocardium was most sensitive and its injury was closely related to the cumulative dose of left ventricular irradiation.

吴卫华，电子信箱：CL2_122@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.05.002

2017-07- 14)

(本文编辑：周白瑜)