刘奎灿 秦文娟 王 臻 黄 磊 董珊珊 芦桂林

1 石河子大学医学院第一附属医院超声医学科(石河子 832008) 2 石河子大学医学院(石河子 832008)

肿瘤高发病率及年轻化的趋势引起了广泛的关注，化疗成为了延长生命和提高生命质量的重要手段，但是，化疗药物带来的副作用不可忽视。结直肠癌危害着人们的健康，其最常用的是mFOLFOX6(5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙)方案[1]，但是，化疗患者出现心绞痛[2]、心肌梗死、心肌炎[3]等心脏毒性的报道越来越多，早期判断其心脏亚临床损伤显得尤为重要。二维斑点追踪成像 (two-dimensional speckle tracking imaging, 2D-STI)纵向应变可敏感地定量评价心肌运动，而基于斑点追踪技术的分层应变分析技术，引入了特定心肌分层的应变，它可以有比较地测量心内膜下层和心外膜下层的应变，并量化心内膜、心肌中层和心外膜的纵向和圆周应变[4]，从而评价心肌各层整体及局部收缩功能，也能对左室收缩功能进行更为细致准确评价。本研究旨在利用心肌分层应变技术评价mFOLOFX6化疗患者化疗前后心脏各层心肌功能的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象

于2019年10月石河子大学医学院附属医院收集共30例在本院行结直肠肿物切除术且病理确诊为结直肠癌、并接受mFOLFOX6方案化疗的患者，年龄43～65岁，男19例，女11例。各位患者均知情同意并配合采集图像，研究方案通过本单位伦理委员会审核(伦理批件号：2019-124-01)。

mFOLFOX6方案：第一天：奥沙利铂100 mg/m2静脉滴注2 h；第一天：亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2 h；第一天：氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注2 h；上述药物滴注完毕后，氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2持续静脉输注44～46 h。每14天重复1次，共化疗12次。

纳入标准：患者需满足以下所有标准：①心电图未发现明显ST段改变；②常规超声心动图未见到室壁节段性运动障碍；③未接受过放疗；④能够坚持整个化疗周期。

排除标准：①年龄超过66岁者；②有房间隔缺损、室间隔缺损等先天性心脏者，大量反流的瓣膜病患者；有高血压、冠心病、心衰等影响心功能的患者；③X线片示心影增大者；④二维超声、三维超声图像不清楚者；⑤化疗药物过敏患者。

1.2 仪器与方法

GE Vivid E9彩色多普勒超声诊断仪，二维探头(M5S)，频率范围约3.0～4.5 MHz。受检患者左侧卧位，同步连接心电图，分别于化疗前期(T0)，化疗中期(T6)及化疗末期(T12)对化疗患者进行常规超声心动图检查：获取左心室短轴缩短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)、舒张末期室间隔厚度(interventricular septal thickness at diastole，IVSd)、左心室后壁厚度(left ventricula posterior wall thickness at diastole，LVPWd)。随后采集左心室短轴二尖瓣、乳头肌、心尖水平以及心尖两腔、三腔及四腔切面的动态图像(>5个心动周期)，导入Echo-PAC工作站，进行脱机分析，手动描记各切面的心内膜面，软件会自动划分心内膜下、中层和心外膜下心肌，分析得出心内膜下层心肌(subendocardium,endo)、中层心肌(middle of myocardial,mid)、心外膜下层心肌(subepicardial myocardium,epi)的整体纵向应变(globe longitudinal strain，GLS)。分析得出endo、mid、epi的整体圆周应变峰值(global circumferential strain，GCS)。并计算△GLS(△GLS=GLSendo-GLSepi)，△GCS(△GCS=GCSendo-GCSepi)。1名高年资超声诊断医生进行图像采集，2名医生进行图像分析，结果取均值。随机抽取由2名医生分析的10名患者的数据，进行观察者间分析；随机抽取1名医生在不同时间2次分析10位患者的数据，进行观察者内分析。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 常规超声参数

与化疗前状态相比，各化疗组的LVEDd、IVSd、LVPWd之间差异性均无统计学意义(P>0.05)，LVEF及LVFS随着化疗药物累积剂量的增加发生减低，与化疗前相比，仅在化疗末期发生有统计学意义的减低(P<0.05)，但是数值均在正常值范围内，见表1。

表1 结直肠癌患者化疗前后常规左室超声心动图测量参数比较

2.2 分层应变参数

无论是化疗后还是化疗前，各组之间的GLSendo、GLSmid、GLSepi及GCSendo、GCSmid、GCSepi之间均存在跨水平梯度，差异具有统计学意义(P<0.01)。与化疗前相比：各层心肌应变参数的绝对值均减低；GLSepi、GCSmid、GCSepi数值之间差异无统计学意义(P<0.05)，GLSendo、GLSmid、GCSendo、ΔGLS的绝对值下降明显，差异具有统计学意义(P<0.05)，其中，以GLSendo、△GLS的变化最为显著。见表2～4，图1、2。

表2 结直肠癌患者化疗前后GLS的变化

表3 结直肠癌患者化疗前后GCS的变化

表4 结直肠癌患者化疗前后△GLS、△GCS的变化

图2 结直肠癌化疗患者内、中、外层心肌整体圆周应变图，A为化疗前、B为化疗6周期后、C为化疗12周期后

2.3 ROC曲线

从ROC曲线可以获得判断结直肠癌化疗患者的GLSendo的ROC曲线下面积为0.766，P<0.001，选25.3为诊断界点，灵敏度为83.3%，特异度为70%；ΔGLS的ROC曲线下面积为0.749，P<0.001，选4.1为诊断界点，灵敏度为51.7%，特异度为76.7%。

2.4 重复性检验及Bland-Altman图

观察者之间的测量结果表明，GLSendo、GLSmid、GLSepi的ICC=(0.897、0.912、0.923)，GCSendo、GCSmid、GCSepi的ICC=(0.936、0.927、0.894)；观察者内部测量显示GLSendo、GLSmid、GLSepi的ICC=(0.955、0.896、0.913)，GCSendo、GCSmid、GCSepi的ICC=(0.941、0.874、0.935)。各参数ICC均>0.85，具有良好的重复性。

图3 各参数ROC曲线图

表5 分层应变各参数ROC结果分析

图4 GLSendo、GCSendo的Balnd-Altman图

3 讨 论

结直肠癌已成为我国的健康卫生问题，随着社会、环境，饮食结构、生活方式的改变，结直肠癌的发病率逐渐升高。术后辅助化疗的出现，提高了患者的生存质量，mFOLFOX6化疗方案是基于氟尿嘧啶的联合用药，而目前，氟尿嘧啶类药物的心肌损伤机制包括：血管内皮损伤，其后为血栓形成，继发于冠状动脉痉挛的局部缺血，对心肌的直接毒性和血栓形成[5]，其心脏毒性报道层出不穷，心脏骤停、心绞痛、心肌梗死[6]等案例提醒需要在早期判断化疗药物的心脏毒性并给予早期的处理措施，降低患者的心脏损伤。曾有案例报道[7]，在化疗期间出现了无症状的心功能降低，LVEF降至15%，及时停药后给予保守治疗，复查发现心功能恢复至65%。对心功能及时准确的监测是必不可少的，及早发现亚临床的心肌毒性，对患者的治疗预后意义重大。在本研究中，没有患者出现明显的心脏毒性。

本研究结果显示：LVEF、LVFS仅在化疗末期出现有统计学意义的降低，但数值仍然保持在正常范围内。源自二维超声心动图的LVEF是用于评估癌症治疗后心功能的主要参数，尽管是评价心功能有效的措施，但LVEF受时间和观察者变异性的限制[8]，还受到心脏前后负荷的影响，并且下降可能发生在严重心脏损伤后的晚期。所以，患者的LVEF恶化之前，通过进行心肌分层应变分析能够检测到心脏收缩功能的细微损害。心肌分层应变技术能在心动周期内定量分析局部心肌组织的变形，甚至精确到心室各层心肌的局部功能[9]。

本研究发现，无论化疗前还是化疗后，各层心肌圆周和纵向应变中存在跨壁梯度：心内膜下层心肌应变>中层心肌应变>心外膜下层心肌应变。心脏作为一个复杂的肌性器官，在多个维度上都会发生周期性变化[10]，左心室三层心肌的肌纤维方向从心内膜下的右旋螺旋和中壁的周向改变到心外膜下的左旋螺旋[11]。有学者表示：在正常心脏中，心内膜下心肌的收缩幅度大于心外膜下心肌，且心内膜下层主要由纵向心肌纤维组成，心内膜下纵向的的变形最大，并在磁共振成像上验证了正常左心室的心内膜梯度，因此，左心室的纵向力学主要受心肌的心内膜下区域支配[12]，与本研究结果相似。

在本研究中随着化疗药物累计剂量的增加，心肌所有三层的纵向应变及圆周应变均降低。但是，药物的直接毒性作用、更大的收缩需求、耗氧量的增加，使得心内膜下层更容易受到损伤，表现为GLSendo、△GLS、GCSendo下降得更明显。目前，冠脉动脉痉挛是氟尿嘧啶类药物导致心脏毒性的主流机制，冠脉痉挛引起心肌缺血，化疗药物的毒性作用于心肌的心内膜面[13]，冠脉痉挛发生时，冠状动脉终末分支的心内膜下层小动脉更容易受到影响，心内膜下层心肌血流量首先减少，心肌血流量在心内膜下与外膜下呈现不均匀分布，心内膜最容易受到间质纤维化和灌注不足的不利影响，心内膜功能可能会恶化[14]，故心内膜的纵向应变下降更为明显，与本研究结果一致。在本研究中GCSendo的改变有统计学意义，但是△GCS的变化并无统计学意义，考虑氟尿嘧啶的毒性尚未损害到整层心肌。ROC曲线显示GLSendo、△GLS的曲线下面积较大，是分层应变技术中较为敏感的指标。

本研究有几个局限性：首先，样本数量较少；其次，也没有通过与磁共振成像比较作为评估左心室功能和结构的金标准进行验证，需要进一步的研究；最后，未进行长期的随访从而得到各指标对于预后预测的价值。

心肌分层应变技术通过逐帧跟踪各层心肌的图像细节，可准确地评估各层心肌的收缩性能，因此，可以早期检测到结直肠癌化疗患者的各层心肌功能变化，检测亚临床心肌功能异常对于平衡心脏风险和潜在的癌症治疗至关重要。