徐佳+毛煜

摘 要 目的：评价SPH0396与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的关系，从而推测其在临床上与其底物或抑制剂合用时发生药物-药物相互作用的可能性，为临床研究提供参考。方法：采用Caco-2细胞模型，测定SPH0396（1 μmol/L）的校正外排比（corrected efflux ratio，CER），并且以E3S為底物时1 μmol/L和5 μmol/L的SPH0396对BCRP的抑制率。结果：SPH0396的校正外排比为1.33，对BCRP的抑制率不到阳性抑制剂KO143的50%。结论：SPH0396不是BCRP潜在底物和抑制剂，因此SPH0396与BCRP的底物和抑制剂发生药物-药物相互作用的可能性很低。

关键词 酪氨酸激酶抑制剂 乳腺癌耐药蛋白 药物-药物相互作用

中图分类号：R969.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）15-0083-05

Interactions of anti-tumor candidate SPH0396 with breast cancer resistance protein

XU Jia， MAO Yu

（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd. Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the interactions of anti-tumor candidate SPH0396 with breast cancer resistance protein （BCRP）， and its potential drug-drug interaction （DDI） with BCRP substrates or inhibitors in clinic， which can provide a reference for clinical drug-drug interaction study. Methods： Caco-2 cells in vitro were used throughout the experiment to determine the corrected efflux ratio of SPH0396 at 1 μmol/L and the inhibition rate of SPH0396 at 1 μmol/L and 5 μmol/L when estrone-3-sulfate was used as a substrate. Results： The corrected efflux rate of SPH0396 was 1.33. The inhibitory rate of SPH0396 on BCRP was less than 50% of KO143 positive inhibitors. Conclusion： The present studies demonstrate that SPH0396 may be neither a substrate nor an inhibitor for BCRP， and have low potential to cause drug-drug interactions with BCRP substrate drugs.

KEY WORDS tyrosine kinase inhibitors； breast cancer resistance protein； drug-drug interaction

众多癌症的发生和发展被证明与酪氨酸激酶的活性紊乱有关，多种小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）被批准上市用于治疗肿瘤[1-3] 。针对Bcr-Abl靶点，我院自主设计并合成的SPH0396（图1）在激酶和细胞水平的抗肿瘤活性、体内外药代特性均表现良好，与上市药物博舒替尼相当甚至更优[4-5]，因此将其作为候选化合物进一步研究。

乳腺癌耐药蛋白BCRP（breast cancer resistance protein， BCRP/ABCG2）是由655个氨基酸包含6个跨膜区域和1个核苷酸结合区域的外排转运蛋白[6-8]，在人体肿瘤细胞中广泛表达[9-10]，与癌症及炎症化疗耐药相关[11-13]。BCRP对药物吸收形成障碍并影响药物的口服生物利用度，同时对肝胆的排泄产生影响[14-15]。文献报道BCRP限制拓扑替康在老鼠和人体内的口服吸收[16]。药物与转运体的相互作用是药物理化性质之外决定药物体内药动学性质的决定性因素，因此，在新药开发早期应考察药物与转运体的相互作用，筛选并优化药物，使其到达作用靶点 [17-19]。……