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大黄治疗脑出血的研究进展

刘佳，蔡敏，乐凡，项忆瑾，厉天瑜，王国骅，向军，张雯

《神农本草经》记载中药大黄具有凉血解毒、逐瘀通经、泻下攻积等多种功效。自《医学衷中参西录》明确记载大黄治疗脑出血以来，该方面的应用研究被日益重视。就近20年来大黄在脑出血临床治疗试验中应用及基础实验中的机制研究方面进行综述。

脑出血；脑水肿；大黄；神经功能缺损；抗炎

大黄是蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L)、唐古特大黄(Rheum tangguticum Maxim.ex Balf)或药用大黄(Rheum officinale Baill)的干燥根和根茎[1]。《神农本草经》论述大黄具有凉血解毒、逐瘀通经、泻下攻积、荡涤肠胃、推陈致新、通利水谷、调中化食，安和五脏等多重功效，常用于疑难重症。张锡纯《医学衷中参西录》明确记载大黄治疗脑出血(ICH)，“目疾其病连脑者，多系脑部充血所致，服大黄后脑充血之病即愈故也”，取其清热泻火、凉血化瘀之效，扫离经之血下行于大便。此后，大黄在脑出血的应用日益被重视。本文就近年来大黄在脑出血临床与基础研究的进展进行综述。

1 临床应用进展

以大黄治疗脑出血的临床前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)为检索条件，通过检索近20年PubMed数据库、中国知识资源数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据)、中国生物医学文献数据库(SinaMed)、Cochrane图书馆，发现均为国内研究，且单项研究纳入最多病例数为144例[2]，研究均随机分为两组，对照组按照指南采取西医基础治疗，治疗组加用大黄，采用双盲或盲法未详细描述，均未使用安慰剂对照。仅1项研究[3]采用国际公认的发病第90天改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)评级及病死率作为主要疗效指标，其余研究多以治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分变化作为主要疗效指标，次要疗效指标包括中医证候积分、血肿体积变化、日常生活活动能力(activities of daily living，ADL)以及生化指标如血浆过氧化脂质(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)及内皮素-1(ET-1)水平等。

这些治疗方案中大黄的剂型、剂量、服用方法、服用疗程不尽相同。其中，张琦祺等[3]将64例ICH病人随机分为治疗组(大黄每日12 g口服+西医基础治疗)和对照组(西医基础治疗)，疗程3周，虽然两组主要疗效指标MRS评级0级～2级比较差异无统计学意义，但治疗组MRS评级5级～6级的病人(即重度残疾及病死病人)为18.18%，显著低于对照组的29.03%，另外治疗组病人NIHSS评分改善情况显著优于对照组，治疗组ADL评分≥75分的病人略多于对照组，治疗组血肿量减少程度较对照组大，差异有统计学意义。郑国钦等[2]将144例ICH病人随机分成两组，治疗组在西医常规治疗基础上加用生大黄30 g口服及50 g灌肠，治疗2周后，治疗组NIHSS评分、血浆LPO及ET-1水平明显降低，并优于对照组。其余研究结论基本相同，均提示大黄组在NIHSS评分、中医证候积分、血肿吸收体积变化、ADL方面优于对照组[4-6，7-8]。未发现治疗组增加病人死亡率及不良反应发生率的情况。

以上研究结论提示大黄在减轻脑出血病人的神经功能损害、减轻脑水肿、减少病死及降低重残率等方面有一定疗效，但有待大样本的随机双盲安慰剂对照的多中心临床研究进一步寻找循证依据。

2 基础研究进展

目前研究多从血肿体积、脑水肿、神经功能缺损评分对大黄的疗效进行评价。孔令越等[9]发现大黄可减轻出血侧半球脑水肿，并改善脑出血后8 h～24 h神经功能缺损积分。唐宇平等[10-11]研究还发现大黄促进脑出血后血肿吸收，促进神经功能改善。机制研究方面，唐宇平等[10-11]发现大黄通过抑制AQP-4基因转录和翻译，减轻血脑屏障紧密连接的破坏、神经星形胶质细胞足突肿胀减轻，进而减轻脑水肿。吕磊[12]研究发现大黄能够通过减轻线粒体超微结构的病理改变、抑制casepase-3的激活、减少凋亡和改善神经功能缺损，细胞凋亡是ICH血肿周围细胞死亡的主要方式，而线粒体是细胞凋亡的中心，主要机制包括释放Caspases激活因子等。张显彬[5]研究发现，大黄早期应用可降低脑出血动物模型血清和脑组织中神经特异性烯醇化酶(NSE)的含量，而NSE主要存在于大脑神经元的胞浆内，在缺血、缺氧等导致神经元变性、坏死的情况下才可能被释放出来，提示大黄可减轻脑出血后神经细胞死亡(包括坏死和凋亡)。

大黄含有多种活性成分，其中大黄素和大黄酸目前的研究热点[13-16]。大黄素是一种蒽醌类衍生物，其化学名称为1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌 (1，3，8-trihydroxy-6-methyl-anthraquinone)，是中药大黄的主要有效单体。大黄素通过诱导TRB3基因(一种促凋亡基因，果蝇中发现的哺乳动物同源基因，与氧化应激和细胞凋亡相关)诱导细胞凋亡，从而消除炎性小胶质细胞，减轻脑缺血后的炎症级联反应[13]。大黄酸具有抗炎和免疫抑制作用，可以有效抑制核转录因子-κB活性[17]，可减少白细胞介素6(IL-6)、基质金属蛋白酶(MMP)3、一氧化氮(NO)、巨噬细胞炎性蛋白-1，显著降低白细胞介素1(IL-1)转换酶蛋白的产生[18]。大黄酸还可抑制MMPs的活性及proMMPs-1、3、9、13的表达，同时增加金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)[19]，减少细胞外基质中胶原Ⅳ含量，对脑血管基质具有保护作用[20]。上述病理机制均为脑出血病理环节，这些作用与脑出血均息息相关，需要进一步深入研究。

3 小结与展望

一项流行病学研究表明我国ICH约占脑卒中的17.1%～55.4%，明显高于西方国家的6.5%～19.6%，发病1个月内的病死率超过40%，而且大多数幸存者不同程度的丧失劳动能力，其中重度残疾占40%以上[21]。如此高的死亡率、致残率给社会和家庭造成严重的负担。2015年5月美国心脏病协会/美国卒中协会(AHA/ASA)更新了ICH诊疗指南[22]，新增了诸如基线严重程度评估、快速降压可能是安全的并可能改善病人功能预后、多学科康复训练等Ⅰ级推荐。但总体而言，ICH研究没有像缺血性卒中那样有很多循证医学证据的治疗方法，更多的是支持性治疗。目前国内外研究热点主要着眼于减轻脑出血的继发性损害，如血肿扩大、脑水肿和继发缺血及神经保护，相关研究如：重视强化CT发现点样征以了解血肿扩大的危险因素[23]；凝血因子输注[24]及强化降压[25-26]是否可以预防血肿扩大；应用他汀类药物[27]是否可以减轻脑水肿和继发缺血；去铁胺是否可以改善神经功能[28]；神经保护药物是否减轻脑组织遭受周围血肿组织毒性影响[29]等，有待进一步深入研究。

我国传统医药学博大精深，应用大黄治疗脑出血有着长期悠久的历史。通过综述了解到大黄在减轻ICH病人的神经功能损害、减轻脑水肿、减少病死及降低重残率等方面的一些证据。参考国外经典大型RCT研究[24-26]，试验设计均是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的，终点时间均选取发病第90天，主要疗效指标则是观察MRS评级及病死率，安全性指标及不良事件采集完整全面，相比之下国内研究大多存在样本量小、未行双盲、缺乏安慰剂对照、主要疗效指标不规范等缺陷，所以在试验设计层面还需要提高标准增加临床研究的含金量。实验研究方面，大黄治疗脑出血的报道虽然不多，而它的药理作用又对脑出血的病理反应有非常强的针对性，因此，加强大黄对于脑出血的临床研究是非常可行而迫在眉睫的。

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A

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上海市卫生局中医药科研基金资助项目(No.2012QL041A)

复旦大学附属中山医院(上海 200032)

向军，E-mail：xiang.jun@zs-hospital.sh.cn；张雯，E-mail：zhang.wen1@zs-hospital.sh.cn

信息：刘佳，蔡敏，乐凡，等.大黄治疗脑出血的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(22)：2837-2840.

2016-08-11)

(本文编辑 郭怀印)