李小龙,王荣丽

(西南医科大学附属医院呼吸一科,泸州 646000;*通讯作者,E-mail:scybwrl@sina.com)

替加环素治疗1例泛耐药短黄杆菌医院获得性肺炎的疗效观察并文献复习

李小龙,王荣丽*

(西南医科大学附属医院呼吸一科,泸州 646000;*通讯作者,E-mail:scybwrl@sina.com)

泛耐药短黄杆菌; 医院获得性肺炎(HAP); 替加环素

短黄杆菌是一种非发酵G-(革兰氏阴性)杆菌,属于黄杆菌属,这类菌属的主要特点是能够产生黄色素。短黄杆菌属条件致病菌,患有肺部基础疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、长期使用广谱抗生素、机体免疫力低下(自身疾病、长期使用激素及免疫抑制剂等)、合并侵袭性操作等是感染短黄杆菌的高危因素。短黄杆菌耐药性高,目前能有效针对短黄杆菌所致医院获得性肺炎的抗菌素较少[1,2]。而替加环素作为米诺环素衍生出来的一种新型的甘氨酰环素抗菌素,其在短黄杆菌医院获得性肺炎治疗中发挥的疗效如何,还有待于我们进一步研究分析。为提高对此疾病的认识及治疗,现就西南医科大学附属医院呼吸一科收治的1例泛耐药短黄杆菌医院获得性肺炎患者的诊治过程进行分析,报道如下。

1 病例报告

1.1 入院情况

患者,男性,69岁,因“反复咳嗽、咳痰25年,活动后呼吸困难1+年,加重10 d”于2015年2月12日入院。患者于院外治疗5 d,具体治疗方案不详。院外痰培养示:溶血性葡萄球菌。患者既往无高血压、糖尿病史。偶吸烟。入院查体:各项生命体征平稳,体温36.8 ℃,脉搏85次/min,呼吸20次/min,血压118/82 mmHg,体质量58 kg,身高168 cm;双肺闻及广泛湿性啰音,剑突下心音搏动增强,腹部(-),双下肢轻度水肿。入院时血常规示:WBC 6.12×109/L中性粒细胞比率(NE%)69.40%,淋巴细胞比率(LY%)4.25%,Hb 105 g/L,PLT 395×109/L。动脉血气分析:pH 7.40,PCO252.8 mmHg,PO285 mmHg。BNP 265 pg/ml。肝功示:总蛋白74.2 g/L,白蛋白32.8 g/L,球蛋白41.4 g/L。肾功、免疫球蛋白+C3+C4、心肌酶谱及电解质等未见明显异常。入院诊断为:①慢性阻塞性肺疾病急性加重期;②Ⅱ型呼吸衰竭;③慢性肺源性心脏病。

1.2 诊疗经过

结合患者院外痰培养提示溶血性葡萄球菌,患者入院后予以万古霉素1 g,8 h一次联合头孢哌酮他唑巴坦2 g 8 h一次静脉滴注抗感染治疗,甲强龙40 mg 1次/d静滴抗炎解痉,营养支持等治疗。患者于2015年2月16日呼吸困难突发加重,氧饱和度(SaO2)64%,血压降至57/33 mmHg。急查血常规:WBC 24.00×109/L,中性粒细胞比率(NE%)94.31%,淋巴细胞比率(LY%)22.63%,Hb 103 g/L,PLT 359×109/L;心肌酶谱及BNP等未见明显异常。急查动脉血气分析:pH 7.30,PCO286.5 mmHg,PO276 mmHg。遂立即转入RICU气管插管行机械通气、去甲肾上腺素及多巴胺等维持生命体征等治疗。2015年2月25日痰培养示:铜绿假单胞菌(++)。根据药敏试验予以将抗生素换用哌拉西林舒巴坦3 g8 h一次联合盐酸左氧氟沙星注射液0.6 g,1次/d,静脉滴注抗感染。经历上述治疗后,患者呼吸困难较前好转,双肺湿啰音范围较前减小,但仍可闻及明显湿啰音。2015年3月8日患者痰培养示:短黄杆菌(3+)。药敏试验提示仅对替加环素、复方新诺明敏感,对四环素中度敏感(药敏结果见表1)。遂在使用哌拉西林舒巴坦的基础上加用替加环素治疗。用法用量按照替加环素说明书推荐剂量,予以首剂100 mg,之后予以替加环素50 mg 12 h一次静脉滴注治疗。

1.3 预后

在使用替加环素抗感染治疗7 d后,患者呼吸困难明显缓解,双肺湿啰音较前明显减少,复查痰培养未见铜绿假单胞菌及短黄杆菌生长。复查血常规:WBC 9.78×109/L,中性粒细胞比率(NE%)68.2%,淋巴细胞比率(LY%)30.8%,Hb 88 g/L,PLT 141×109/L。复查血气分析、肝肾功、BNP等均恢复正常。患者病情好转后出院。

表 1 短黄杆菌药敏试验结果

抗菌药物最低抑菌浓度(MIC)敏感度血药浓度四环素8I口服4μg/ml，静脉注射8μg/ml复方新诺明(A：磺胺甲恶唑B：甲氧苄啶)A≤2，B≤38SA(口服3μg/ml，静脉注射9μg/ml)；B(口服46μg/ml，静脉注射106μg/ml)替加环素≤2S口服14μg/ml替卡西林/棒酸>64R口服24μg/ml，静脉注射42μg/ml妥布霉素>8R肌注4-6μg/ml，静脉注射4-8μg/ml丁胺卡那霉素>32R肌注15-20μg/ml，静脉注射20-40μg/ml氨苄青霉素>16R口服25-5μg/ml，肌注8-10μg/ml阿莫西林/棒酸>16/8R口服4μg/ml，静脉注射10μg/ml安曲南(菌克单)>16R肌注45μg/ml，静脉注射90-160μg/ml头孢曲松(菌必治)>32R肌注40-50μg/ml，静脉注射150μg/ml复达欣>16R肌注40μg/ml，静脉注射70μg/ml头孢噻肟/克拉维酸>2R肌注4μg/ml，静脉注射16μg/ml头孢噻肟>32R肌注20μg/ml，静脉注射40-45μg/ml头孢他啶/克拉维酸>4R肌注6μg/ml，静脉注射26μg/ml头孢西丁>16R肌注20-25μg/ml，静脉注射55-110μg/ml头孢唑林>16R肌注65μg/ml，静脉注射185μg/ml环丙氟哌酸>2R口服25μg/ml头孢吡肟>16R肌注30μg/ml，静脉注射82μg/ml头孢呋辛>16R肌注16μg/ml，静脉注射32μg/ml厄他培南>4R静脉注射2μg/ml庆大霉素>8R口服4-6μg/ml，静脉注射4-8μg/ml亚胺培南>8R静脉注射5μg/ml左氧氟沙星>4R口服55μg/ml，静脉注射65μg/ml美罗培能>8R静脉注射25-35μg/ml氧哌嗪青霉素/他唑巴坦>64R肌注14μg/ml，静脉注射32μg/ml哌拉西林>64R静脉注射36μg/ml

S=敏感，I=中敏，R=耐药，MIC单位:μg/ml

2 讨论

黄杆菌属普遍存在于院内外环境中,其可生存在各种医用导管、医用器械、呼吸机、输液瓶以及阴沟、浴盆及制冰机中。黄杆菌是一种条件致病菌,其时常引起院内感染。患有基础疾病、长期使用广谱抗生素、机体免疫力低下(自身疾病、长期使用激素及免疫抑制剂等)、合并侵袭性操作等是感染短黄杆菌的易感因素。该菌在成人感染中,以心内膜炎、败血症、肺部感染以及伤口感染发生较多见,在早产儿及新生儿中则主要引起脑膜炎。近些年来,分离的黄杆菌属逐步增多,呈明显增多趋势,且大多具备高发性以及多耐药性等特点[3]。因为黄杆菌属对多种抗生素产生了耐药性,因而在临床上治疗黄杆菌显得步履维艰[4,5]。

2.1 黄杆菌属耐药机制

目前认为其耐药机制大致为:①黄杆菌属细菌外膜通透性较弱;②黄杆菌属细菌能够结合两种β-内酰胺酶,这两种β-内酰胺酶处于易被诱导而发生变化的染色体上[6]。其可水解大部分广谱内酰胺类抗生素。由于该菌属对不同抗生素耐药效果不一,且其感染往往存在于混合感染当中,常与多种致病菌共存。因此，临床上常常难以早期发现、诊断及治疗。

2.2 黄杆菌属感染临床表现

2.3 黄杆菌属药敏情况

既往有国外学者对黄杆菌属的细菌药敏试验结果显示,所有菌株对米诺环素敏感,超过90%对司帕沙星、左氧氟沙星、林克沙星敏感,超过80%对利福平敏感。对头霉素、青霉素、头孢菌素类、氨曲南、亚胺培南、美罗培南等不敏感与其产生β-内酰胺酶相关。而黄杆菌属对碳青霉烯类耐药不敏感，一方面与其细菌外膜通透性较弱相关；另一方面可能与其能够产生金属β-内酰胺酶、广谱苯唑西林酶及A类安布勒酶相关[8]。近年研究发现其对碳青霉烯类不敏感还可能与KPC-2基因相关,该基因能够转录并翻译成碳青霉烯酶降低黄杆菌属对碳青霉烯类的敏感性[8,9]。因此喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类以及加用β-内酰胺酶抑制剂的抗生素可能是治疗黄杆菌属感染的优选用药,尤其是四环素类药物[10]。本例患者短黄杆菌药敏试验结果与其相似,但本次收集的病例中,短黄杆菌只对替加环素以及复方新诺明敏感。对阿米卡星、左氧氟沙星、头孢菌素类、碳青霉烯类均耐药。可以看出多种抗菌素对其敏感性呈下降趋势,而其对多种抗生素的耐药则呈上升趋势。

2.4 药理机制

替加环素是因一个甘氨酰氨基以其独特的取代形式取代了米诺环素的9位而形成的一种新型药物(分子结构图见图1)。替加环素正因为如此才具备了其独有的微生物学特征。替加环素可抑制细菌蛋白质的合成。其抑菌机制主要是替加环素经过与核糖体的30S亚单位相结合,妨碍了氨酰化t-RNA分子进入核糖体的A位从而抑制细菌合成相关蛋白质[13,14]。四环素类抗菌素对短黄杆菌疗效欠佳,主要是因为其受到核糖体蛋白防御机制以及外排机制的影响。而替加环素则不受这两大耐药机制的影响。同时由于其特殊的取代方式,替加环素也不受β-内酰胺酶(超广谱β-内酰胺酶也包含其中)、靶位修改装饰、大环内酯类外排泵以及酶靶点位置变化等耐药机制的影响。替加环素较四环素类药物能更为紧密地结合核糖体[15],并且其还能通过结合其他四环素类未能结合的位点对核糖体介导的耐药菌保持较好的活性[16]。

图1 替加环素分子结构图

2.5 替加环素用药现状

在本例泛耐药短黄杆菌医院获得性肺炎当中,替加环素的使用为联合用药,在药敏试验的基础上使用相应抗感染药物,最终患者痊愈出院。本次取得的良好治疗效果可能与替加环素特殊的作用机制以及其不受β-内酰胺酶的影响相关。目前对于使用替加环素治疗医院获得性肺炎尚还存在争论。不过随着大量的临床研究以及新型抗菌药物的研发,医院获得性肺炎也可能成为其新的适应证。随着医学的发展,各种侵入性及创伤性检查及治疗应用愈加广泛,为了提高诊断及治疗水准,预防及减少医院细菌感染,应当严格做到各种医疗器械的消毒,合理使用抗生素,避免长期使用广谱抗生素,并尽量取到标本行细菌药物敏感试验尽早根据药敏结果调整抗生素的使用。在本例患者的治疗中,替加环素在治疗泛耐药短黄杆菌医院获得性肺炎的治疗中取得了良好的效果。但替加环素的使用应当综合专家的意见,有合理的临床依据以及临床循证医学的指导。并且应当根据患者的实际情况,在评估患者治疗利弊情况后再决定是否使用。尽早取得病原学证据并联合其他抗生素,避免单独用药来提高泛耐药细菌感染的治愈率。同时也希望能够有更多的临床数据以及研究来指导临床合理地使用。

[1] 逯勇,童朝辉,杜小玲,等.黄杆菌致医院获得性下呼吸道感染及药敏分析[J].中华医院感染学杂志,2003,13(8):100-102.

[2] 贾红莲,秦俊玲.黄杆菌属医院感染分析[J].中华医院感染学杂志,2002,12(1):78-79.

[3] 张嵘,周宏伟,陈功祥.脑膜败血金黄杆菌产金属β-内酰胺酶的检测及基因型的研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,2006,26(8):734-738.

[4] 曹月升,冯志山,赵国兴,等.黄杆菌属致医院泌尿系感染13例报告[J].中华医院感染学杂志,1994,4(1):11-13.

[5] 王娜,徐溯,杨洋,等.芳香黄杆菌感染3例及文献回顾[J].中国感染与化疗杂志,2016,16(5):563-567.

[6] Wommer S,Rival S,Heinz U,etal.Substrate-activated zinc binding of metallo-beta-lactamases: physiological importance of mononuclear enzymes[J].J Biol Chem,2002,277(27):24142-24147.

[7] 冯加喜,金先富.黄杆菌致下呼吸道感染的危险因素和耐药性分析[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(6):25-27.

[8] Kuai S, Huang L,Pei H,etal.Imipenem resistance due to class A carbapenemase KPC-2 in a Flavobacterium odoratum isolate[J].J Med Microbiol,2011,60(Pt 9):1408-1409.

[9] Bratu S,Mooty M,Nichani S,etal.Emergence of KPC-possessing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, New York: epidemiology and recommendations for detection[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(7):3018-3020.

[10] Fraser SL,Jorgensen JH.Reappraisal of theantimicrobialsusceptibilities of Chryseobacterium andFlavobacterium species and methods for reliable susceptibility testing[J].Antimicrob Agents Chemother,1997,41(12):2738-2741.

[11] 抗超级耐药菌感染新药替加环素在北京上市[J].中国医药导刊,2013,15(3):550.

[12] Muralidharan G, Micalizzi M, Speth J,etal.Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses in healthy subjects.[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(1):220-229.

[13] Chopra I,Hawkey PM,Hinton M.Tetracyclines, molecular and clinical aspects[J].J Antimicrob Chemother,1992,29(3):245-277.

[14] Schnappinger D,Hillen W.Tetracyclines: antibiotic action,uptake, and resistance mechanisms[J].Arch Microbiol,1996,165(6):359-369.

[15] Bauer G,Berens C,Projan SJ,etal.Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+cleavage of 16S rRNA[J].J Antimicrob Chemother,2004,53(4):592-599.

[16] Olson MW,Ruzin A,Feyfant E,etal.Functional,biophysical,and structural bases for antibacterial activity oftigecycline[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(6):2156-2166.

[17] 黄娜,司徒冰,严鹏科,等.替加环素的超说明书用药现状[J].今日药学,2014,24(3):218-222.

[18] Curcio D,Fernandez F,Cane A,etal.Indications of a new antibiotic in clinical practice: results of the tigecycline initial use registry[J].Braz J Infect Dis,2008,12(3):198-201.

[19] Yahav D,Lador A,Paul M,etal.Efficacy and safety of tigecycline: a systematic review and meta-analysis[J].J Antimicrob Chemother,2011,66(9):1963-1971.

[20] Vardakas KZ,Rafailidis PI,Falagas ME.Effectiveness and safety of tigecycline: focus on use for approved indications[J].Clin Infect Dis,2012,54(11):1672-1674.

李小龙,男,1992-01生,在读硕士,E-mail:1192488998@qq.com

2017-04-18

R563.1

B

1007-6611(2017)07-0750-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.027