原 娜，王 磊，武雪亮

(河北北方学院附属第一医院放疗科，张家口 075000)

凝血酶原片段1+2、血浆D-二聚体预测恶性肿瘤PICC相关性静脉血栓的研究

原 娜，王 磊，武雪亮

(河北北方学院附属第一医院放疗科，张家口 075000)

目的 研究凝血酶原片段1+2(F1+2)和血浆D-二聚体(D-Dimer)对恶性肿瘤患者经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)相关性静脉血栓的影响。 方法 选取207例符合PICC置管的同步放化疗的恶性肿瘤患者,采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测F1+2及D-Dimer。根据多普勒超声是否有血栓形成分为血栓组和对照组,采用卡方检验分析年龄、性别、肿瘤类型、临床分期、放化疗和不同部位的肿瘤在两组间的差异。采用t检验进行差异分析,采用多变量Cox回归和Kaplan-Meier生存分析F1+2、D-Dimer对PICC相关性静脉血栓的影响。 结果 207例PICC恶性肿瘤患者中33例发生静脉血栓(15.9%),F1+2、D-Dimer在血栓组的水平分别为(572.939±172.139)pmol/L和(0.909±0.243)μg/ml，明显高于对照组水平[(418.569±121.990)pmol/L，(0.601±0.193)μg/ml]，差异有统计学意义(P<0.05)；多变量Cox回归分析中,恶性肿瘤患者中F1+2、D-Dimer升高发生PICC相关性静脉血栓的风险率(HR)分别为1.003，2.850,差异均有统计学意义(P<0.05)。将F1+2和D-Dimer的截止水平设在总研究群体的50%,Cox回归分析显示,F1+2(≥443.719 pmol/L)、D-Dimer(≥0.651 μg/ml)二者均高时发生PICC相关性静脉血栓的HR为5.223,高于单独高F1+2的1.270和单独高D-Dimer的2.584,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 F1+2及D-Dimer是恶性肿瘤患者PICC相关性静脉血栓的独立危险因素。

恶性肿瘤; 凝血酶原片段1+2; 血浆D-二聚体; 中心静脉置管相关性静脉血栓

静脉血栓是恶性肿瘤的常见并发症,其中经外周静脉穿刺中心静脉置管术(PICC)已成为导致恶性肿瘤静脉血栓的重要因素之一,可引发肺栓塞等严重并发症,危及生命[1]。据报道,恶性肿瘤发生PICC相关性静脉血栓的概率为6%-15%,癌症相关性血栓导致死亡在肺癌中上升至14%[2]。

D-Dimer是交联纤维蛋白降解的产物,其水平的升高在一定程度上反映机体纤溶活性的增强[3];凝血酶原片段1+2(F1+2)是激活的因子X裂解凝血酶原时释放的物质,反映体内凝血酶的生成[4]。目前,对于F1+2、D-Dimer与PICC相关性静脉血栓影响关系的报道较少,本研究通过检测F1+2和D-Dimer水平的变化,探讨二者对PICC相关性静脉血栓的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014-01～2015-01在河北北方学院附属第一医院放疗科住院的病理证实的恶性肿瘤207例进行回顾性研究。

入选标准:病理证实为癌症、初次置管、无血栓史、无心脑血管疾病、无糖尿病及相关血液病,拟行放化疗治疗;排除标准:多次置管、既往血栓病史、严重的心脑血管及血液病、难以耐受放化疗治疗。本研究通过河北北方学院附属第一医院伦理委员会审核及患者签署知情同意书。

根据多普勒超声结果分为血栓组和对照组，血栓组(n=33)：<50岁13例，≥50岁20例；男性13例，女性20例；ⅡB-ⅢA期为11例，ⅢB-ⅣA期为22例；食管癌9例、肺癌7例、宫颈癌10例、鼻咽癌5例、下咽癌2例；根治性同步放化疗13例，术后同步放化疗20例。对照组(n=174)：<50岁89例，≥50岁85例；男性66例，女性108例；ⅡB-ⅢA期为78例，ⅢB-ⅣA期为96例；食管癌21例、肺癌29例、宫颈癌77例、鼻咽癌30例、下咽癌17例；根治性同步放化疗113例，术后同步放化疗61例，两组患者一般情况具有可比性(P>0.05,见表1)。

表 1 恶性肿瘤患者207例的临床特征 (例)

临床特征血栓组(n=33)对照组(n=174)χ2P年龄14010364 <50岁1389 ≥50岁2085性别02780875 男1366 女20108临床分期14150109 ⅡB⁃ⅢA1178 ⅢB⁃ⅣA2296肿瘤类型12560220 食管癌921 肺癌729 宫颈癌1077 鼻咽癌530 下咽癌217化疗方式23470078 根治性同步放化疗13113 术后同步放化疗2061

1.2 PICC置管材料及放化疗情况

PICC管均采用美国巴德公司生产的三向瓣膜式PICC,型号7617405,规格4Fr,连接正压无针密封输液接头,型号9907.20,并每周统一采用0.9%生理盐水作为封管液体及3M Tegaderm敷贴。按标准具有PICC操作资质的副主任护师进行操作,在超声引导下以赛丁格式选择贵要静脉行PICC置管术,PICC导管尖端位置由胸部X线确认,尖端位于上腔静脉内。

放疗设备:医用直线加速器、KV级锥形束断层扫描图像CT(kV-CBCT)和iviewGT实时图像验证系统均为医科达公司,采用调强或三维适形放疗,不同部位的肿瘤按中国医学科学院培训的靶区勾画,剂量符合美国国立癌症综合网站(NCCN)指南要求。化疗:同步单药顺铂单周或含铂类3周方案。

1.3 检测方法

采集PICC置管前1 d、静脉血栓形成后1 d或拔管后1 d的空腹静脉血,按照血液 ∶109 mmol/L柠檬酸钠为9 ∶1的比例置于抗凝管中,血液标本以1 500-2 500 r/min离心15 min,分离血浆。F1+2和D-Dimer的检测:采用奥地利Anthos公司的全自动酶联免疫分析仪,试剂均为上海江莱生物科技有限公司产品。静脉血栓确诊的方法:综合患者的临床症状及超声检查[5]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件,计数资料采用百分比描述,计量资料采用均数±标准差,采用卡方检验进行血栓组与对照组的差异分析,对F1+2、D-Dimer采用t检验、多变量Cox回归分析、Kaplan-Meier生存分析。P<0.05为差异有统计学意义,可信区间(confidence interval,CI)取95%。

2 结果

2.1 一般情况

207例中,33例出现血栓,发生部位在贵要静脉11例,腋静脉9例,锁骨下静脉5例、在贵要并腋静脉4例,发生在腋并锁骨下静脉3例,发生在贵要静脉、腋静脉及锁骨下静脉1例。发生在PICC置管后2周内共3例,发生在置管后2-4周20例,发生在4-6周6例,发生在置管后6周以上4例。

2.2 F1+2、D-Dimer在血栓组与对照组的差异分析

F1+2在血栓组中的水平明显高于对照组水平，差异有统计学意义(P<0.001)；D-Dimer在血栓组中的水平明显高于对照组水平，差异有统计学意义(P<0.001,见表2)。

表 2 F1+2、D-Dimer在血栓组与对照组的差异分析

组别 nF1+2(pmol/L)D⁃Dimer(ug/ml)血栓组 33572．939±172．1390．909±0．243对照组 174418．569±121．9900．601±0．193t 225179144P 00000000

2.3 F1+2、D-Dimer对恶性肿瘤PICC相关性静脉血栓的风险分析

207例PICC置管的恶性肿瘤患者中,考虑了年龄、性别、放化疗及临床分期等多变量Cox分析,发现F1+2对恶性肿瘤PICC相关性静脉血栓的风险率(HR)为1.003,D-Dimer的HR为2.850,差异均有统计学意义(P<0.05)。本研究把高F1+2和高D-Dimer的截止水平设在总研究群体的50%,高F1+2(阈值为443.719 pmol/L)出现在107例患者中(51.7%),其中90例(84.1%)患者为高D-Dimer(阈值为0.651 μg/ml)。多变量Cox回归分析显示:高F1+2对恶性肿瘤PICC相关性静脉血栓的风险率(HR)为1.535,高D-Dimer的HR为3.811(见表3)。提示F1+2、D-Dimer的升高,恶性肿瘤患者发生PICC相关性静脉血栓的风险性也会增加。

表 3 F1+2、D-Dimer等多变量对PICC相关性静脉血栓的Cox回归分析

指标 HRP95%CIF1+2100300001001-1004D⁃Dimer285000002085-3896高F1+2153500051141-2066高D⁃Dimer381100002063-7041年龄099503830983-1006性别107606340796-1453临床分期093206590683-1272同步放化疗109005530819-1451

F1+2升高:≥443.719 pmol/L;D-Dimer升高:≥0.651 μg/ml

2.4 F1+2和D-Dimer值对PICC相关性静脉血栓风险的多变量Cox回归分析

在F1+2、D-Dimer均高出现静脉血栓的HR为5.223,而单独高F1+2的HR为1.270,单独高D-Dimer的HR为2.584(见表4),表明F1+2、D-Dimer均高的恶性肿瘤患者出现PICC相关性静脉血栓的风险性最高。

表 4 F1+2、D-Dimer值对恶性肿瘤PICC相关性静脉血栓风险的Cox风险模型

项目HRP95%CIF1+2/D⁃Dimer均高522300003317-8225仅F1+2高127000411852-1987仅D⁃Dimer高258400001069-4152F1+2/D⁃Dimer均不高1

高F1+2:≥443.719 pmol/L;高D-Dimer:≥0.651 μg/ml

2.5 F1+2和D-Dimer对PICC相关性静脉血栓风险的生存分析

Kaplan-Meier分析显示PICC相关性静脉血栓发生的风险概率在F1+2和D-Dimer均高的恶性肿瘤患者中为26.8%,高F1+2单独存在为16.7%，D-Dimer单独存在为17.9%,两者均不高为7.5%,差异有统计学意义(P<0.05,见图1)。

图1 F1+2和D-Dimer对PICC相关性静脉血栓风险的Kaplan-Meier分析

3 讨论

据报道,恶性肿瘤PICC相关性静脉血栓的危险因素包括导管相关因素(导管尖端位置、置管史及血管内径等)、疾病相关因素(高血压等)及药物使用因素(化疗等)等方面[6-8]。近年来,人们已寻找新的危险因子或静脉血栓相关的生物标记物,如:血红蛋白、红细胞生成刺激剂的使用、血浆D-二聚体等,来预测恶性肿瘤发生PICC相关性静脉血栓的高风险患者[9，10]。肿瘤患者的血液多处于高凝状态,代表体内高凝状态的指标有F1+2及D-Dimer[11],因此本研究通过检测F1+2和D-Dimer的水平变化来预测恶性肿瘤患者发生PICC相关性静脉血栓的风险。

李秀翠等[12]研究发现恶性肿瘤化疗患者中,F1+2和D-Dimer水平呈上升趋势,且血栓组高于非血栓组,进一步研究显示随着F1+2和D-Dimer水平的上升,恶性肿瘤患者发生静脉血栓的几率增加。原因在于恶性肿瘤压迫血管导致血流缓慢及漩涡,分泌促凝物质及化疗药物的血管刺激,诱发凝血功能障碍,致使凝血相关指标上升。有文献报道,长期中心静脉导管留置行营养治疗或化疗对血管壁的损伤增加了静脉血栓的风险[13，14],认为PICC导管不仅造成血管内皮细胞的直接损伤,而且影响局部血流状态,从而易诱发静脉血栓。本实验研究恶性肿瘤PICC置管后,同样发现血栓组中F1+2和D-Dimer的水平高于对照组。本研究还发现,F1+2与PICC相关性静脉血栓的关系优于D-Dimer,与Wexels等[15]研究结果相似,认为PICC相关性静脉血栓始于内源性凝血功能障碍,进而出现纤溶异常。本研究进一步发现,考虑年龄、性别、放化疗及临床分期等多变量Cox分析中,F1+2和D-Dimer均是恶性肿瘤患者发生PICC相关性静脉血栓的风险因素。为了寻找一个截止点来鉴别哪些恶性肿瘤患者更易发生PICC相关性静脉血栓,我们选取总研究群体的50%,结果显示约26.8%的研究群体中F1+2与D-Dimer均高,数据远高于Cihan等[16]的研究,原因考虑与Cihan等使用抗凝治疗有关,而本实验在发生血栓前未使用抗凝药物。多变量Cox分析也显示高F1+2、高D-Dimer联合检测使PICC相关性静脉血栓的危险因素增加约5倍,远高于单独高F1+2、单独高D-Dimer。因而,恶性肿瘤患者PICC置管后F1+2和D-Dimer联合检测更易发现静脉血栓的风险。

综上所述,F1+2及D-Dimer升高是恶性肿瘤患者PICC相关性静脉血栓形成的独立风险因素,联合检测二者水平能更准确预测血栓发生的风险。本研究不足之处在于研究对象涉及的恶性肿瘤类型相对较少,未纳入更多类型的肿瘤,这将是本课题今后的研究方向。

[1] Chopra V,Anand S,Hickner A,etal.Risk of venous thromboembolism associated with peripherally inserted central catheters: a systematic review and meta analysis[J].Lancet,2013,382(9889):311-325.

[2] Tafur AJ,Kalsi H,Wysokinski WE,etal.The association of active cancer with venous thromboembolism location:a populationbased study[J].Mayo Clin Proc,2011,86(1):25-30.

[3] Huisman MV,Klok FA.Diagnostic management of acute deep vein thrombosis and pulmonary embolism[J].J Thromb Haemost,2013,11(3):412-422.

[4] 靳祺,程标.凝血酶原片段1+2在不同血栓性疾病中的临床意义及研究进展[J].实用医学临床杂志,2013,10(3):145-149.

[5] Luo L,Jing XM,Wang GR,etal.Peripherally inserted central catheter-related upper extremity venous thrombosis in oncology patients: a prospective study based on doppler sonography[J].J Ultrasound Med,2016,35(8):1759-1763.

[6] Folsom AR,Alonso A,George KM,etal. Prospective study of plasma D-dimer and incident venous thromboembolism: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study[J].Thrombres,2015,136(4):781-785.

[7] Chopra V,Ratz D,Kuhn L,etal.Peripherally inserted central catheter-related deep vein thrombosis: contemporary patterns and predictors[J].J Thromb Haemost,2014,12(6):847-854.

[8] Rosen T, Chang B, Kaufman M,etal.Emergency department diagnosis of upper extremity deep venous thrombosis using bedside ultrasonography[J].Crit Ultrasound J,2012,4(1):4.

[9] 李孝红.肿瘤患者PICC相关静脉血栓形成时间及其影响因素[J].中国临床护理,2016,16(1):38-40.

[10] Ahn DH,lllum HB,Wang DH,etal.Upper extremity venous thrombosis in patients with cancer with peripherally inserted central venous catheters: a retrospective analysis of risk factors[J].J Oncol Pract,2013,9(1):e8-12.

[11] 薛晔霞,王玮,刘岩.血栓调节蛋白和D-二聚体与糖尿病微血管病变的相关性研究[J].中国医药指南,2015,13(1):14-16.

[12] 李秀翠,蒋华,姜维美,等.D-dimer及PF1+2与晚期恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的相关性的研究[J].肿瘤学杂志,2014,20(3):234-237.

[13] 石建平,赵梦华.恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症发生率和发病机制[J].医学综述,2011,17(24):3724-3726.

[14] 赵爽爽,王辉,李莉,杨文慧,余怡,许青.PICC对恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平的影响[J].现代肿瘤医学,2016,20(24):3273-3276.

[15] Wexels F,Seljeflot L,Pripp AH,etal. D-Dimer and prothrombin fragment 1+2 in urine and plasma in patients with clinically suspected venous thromboembolism [J].Blood Coagul Frbrinolysis,2016,27(4):396-400.

[16] Cihan AY,Vormittag R,Dunkler D,etal.D-dimer and prothrombin fragment 1+2 predict venous thromboembolism in patients with cancer:results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J].J Clin Oncol,2009,27(25):4124-4129.

张家口市科学技术和地震局科学技术与发展计划自筹经费项目(1421129D)

原娜,1983-04生,硕士,主治医师,E-mail:yuannuo1983@126.com

2017-03-31

R446

A

1007-6611(2017)07-0694-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.012