李卫萍+张磊+申艳方+杜菊梅

[摘要] 阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的痴呆类型，其发病率呈逐年增长趋势，目前发病机制尚未完全阐明，亦无有效的预防及治疗措施。葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）是主要在血脑屏障内皮细胞表达的葡萄糖转运体，介导血液葡萄糖顺浓度梯度跨血脑屏障转运至脑组织，为脑组织细胞提供代谢所需能量。研究表明，GLUT1在AD患者血脑屏障内皮细胞表达减少，可能与AD发病机制及病理损害有关，笔者通过查阅近年来相关研究文献，系统总结了GLUT1在血脑屏障完整性破坏、Aβ清除障碍、Tau蛋白过度磷酸化等多个AD病理过程中的作用研究进展，以期为进一步探索GLUT1在AD中的确切作用机制实验研究提供参考。

[关键词] 阿尔茨海默病；葡萄糖转运蛋白1；β淀粉样蛋白；Tau蛋白磷酸化

[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0036-04

[Abstract] Alzheimers disease （AD） is the most common type of dementia in the elderly. The incidence of Alzheimers disease is increasing year by year. At present， the pathogenesis of Alzheimers disease has not been fully elucidated and there is no effective preventive and therapeutic measures. Glucose transporter 1 （GLUT1） is a glucose transporter expressed mainly in the blood-brain barrier endothelial cells， which transports blood glucose to the brain tissue along the blood-brain barrier and provides energy for metabolism of brain cells. It is concluded that the expression of GLUT1 in the blood-brain barrier endothelial cells of AD patients is decreased， which may be related to the pathogenesis and pathological damage of AD. GLUT1 play a important role in the damage of blood-brain barrier integrity， amyloid β-peptide （Aβ） clearance and phosphorylation of tau. By reviewing relevant literatures in recent years， we hope to explore the GLUT1 in AD to provide a reference.

[Key words] Alzheimers disease； Glucose transporter 1； β-amyloid protein； Phosphorylation of Tau

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，占老年痴呆的60%～80%，临床上以进行性认知和记忆功能障碍为主要表现。AD病理特征主要表现为β淀粉样蛋白异常沉积（β-amyloid，Aβ）形成老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、神经元减少、脑内皮质小动脉淀粉样变性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）等[1]。随着世界人口老龄化程度的逐步加剧，AD患病人数正以每20年增加一倍的速率增长[2]，预计到2050年全球将有AD患者115 400万[3]。截至2010年中国AD患者已增至569万，患病率高达6.25‰[4]，其中65岁以上人群中AD患病率为3.21%[5]。AD发病机制复杂，虽然相继提出了Aβ级联学说、衰老与氧化应激学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、神经递质通道学说、胆碱能系统障碍等发病机制假说[6]，但AD确切发病机制仍未完全阐明，目前尚无治疗或阻止AD病情进展的有效方法[7]，使全世界AD防治面临严峻挑战。因此，尽早明确AD病因和发病机制，寻求安全有效的治疗途径成为AD研究领域的当务之急。

葡萄糖转运蛋白（glucose transpoter，GLUT）1是在人体内广泛分布的葡萄糖转运体，无组织特异性，主要在血脑屏障内皮细胞表达，参与将葡萄糖从血液跨血脑屏障转运至脑内[8]。2015年美国南加州大学的研究人员发现小鼠血脑屏障中GLUT1的缺失可能与AD神经元变性有关[9]，随后国内外一系列研究发现，GLUT1在AD发病机制中具有重要作用，本文对近年来GLUT1在AD发病机制中的作用研究进展进行综述，以期为AD研究人员提供参考。

1 GLUT1基本结构与功能

GLUT在人体细胞内分布广泛，介导葡萄糖顺浓度梯度进入胞浆内，为组织细胞提供代谢所需能量。目前已经证实人体内有13种GLUT，GLUT1是葡萄糖转运家族中的重要成员。1977年Michihiro等首次从人类红细胞中分离出GLUT1，因其是最早发现的GLUT，故命名为GLUT1，GLUT1是一种由492个氨基酸序列组成的跨膜蛋白，包含12个跨膜片段，由SLC2A1基因编码，基于转录后修饰的不同，可分为45ku和55ku两种亚型，55kD主要位于脑血管内皮细胞，45kD则主要位于室管膜和脉络膜上皮细胞以及部分星形胶质细胞[10-11]。2014年颜宁教授课题组成功研究出人类GLUT1全原子模型（GLUT1的结晶三维结构），该构象与之前预测的蛋白构象相似，也包含了十二个跨膜螺旋，这些螺旋包括N端和C端两个结构域，每个结构域内的六个连续跨膜螺旋折叠成一对“3+3”的反向重复[12]。基于上述GLUT1结晶三维结构的研究，利用该结构精确定位到与AD患者疾病相关的突变氨基酸，这将为进一步研究GLUT1靶向治疗药物提供新思路。

GLUT1对于维持人体的正常生理功能发挥重要作用。GLUT1缺乏与缺血性脑病的发生、发展关系密切[13]；GLUT1缺乏引起组织对葡萄糖利用障碍，导致血糖浓度异常升高。GLUT1出现异常表达时将引起机体内红細胞功能缺陷，使组织缺氧[14]。GLUT1在肿瘤的能量代谢中起至关重要的作用，癌细胞生长需要葡萄糖氧化供能，而葡萄糖转运需要GLUT1介导，Chen等[15]发现，利用缺氧诱导抑制因子抑制GLUT1转录可抑制人结肠癌。因此，通过调控GLUT1水平或可达到治疗相关疾病的目的。

2 GLUT1在AD发病机制中的作用

2.1 GLUT1在AD中减少

由于正常脑组织糖原储备较少（0.1%），葡萄糖氧化供能这一脑组织能量来源途径就显得尤为重要。大脑摄取葡萄糖能力依赖于微血管内皮细胞上的GLUT1[16-18]，并与其含量密切相关[19]。疾病条件下GLUT1表达受到干扰，影响葡萄糖跨血脑屏障转运，葡萄糖供能不足导致细胞代谢紊乱，从而引起的一系列病理改变。文献报道癫痫、运动功能障碍和认知障碍患者脑内GLUT1明显减少[20]。Winkler等[9]研究发现，GLUT1的缺失会引起小鼠大脑中葡萄糖摄入的减少，行为缺失，神经异常以及β淀粉样蛋白的增加等。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET的检测结果发现，AD患者皮质局部葡萄糖摄取减少[21-22]。由此可见血脑屏障中GLUT1的缺失与AD的发生、发展关系密切。

2.2 GLUT1缺乏影响血脑屏障的完整性

GLUT1参与维持体内血脑屏障完整性，是血脑屏障发育成熟的重要指标[23]。血脑屏障由微血管内皮细胞、基板、周细胞、星型胶质细胞端脚等组成，是维护脑内环境稳态的重要功能单位。疾病状态下血脑屏障受损时脑内离子失衡，神经元退化及免疫环境破坏，内源性及外源性毒物进入细胞内，造成脑细胞损伤。血脑屏障中GLUT1减少，可引起血管通透性增加，出现血管源性脑水肿[24]，水肿的脑组织对周围组织产生压迫，脑组织血流量和氧供进一步减少，从而促进神经元凋亡，这是AD重要病理特征之一。Winkler等[9]通过对arcAβ转基因小鼠研究发现，小鼠血脑屏障中GLUT1表达量减少，导致血脑屏障中葡萄糖转运减少，脑内糖代谢和血脑屏障功能障碍。此外，血脑屏障在清除脑内可溶性Aβ过程中也发挥着重要作用[25]。一方面，AD病理相关物质的转运与代谢依赖于血脑屏障，另一方面，当脑组织缺血时肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1等导致血脑屏障损伤，使其通透性增加，Aβ进入脑内增加，引发或加重AD病理变化[26]。

2.3 GLUT1减少导致Aβ清除障碍

在正常情况下，Aβ的产生、降解和清除处于动态平衡状态，在各种因素的作用下，调控Aβ生成相关基因突变会导致Aβ降解或清除障碍，脑内Aβ异常沉积形成老年斑。在对家族性和散发性AD患者脑内Aβ水平检测时发现，患者体内Aβ含量较高，与此同时其产生并未增加，提示脑内Aβ沉积主要是因为清除异常导致[27-29]。血脑屏障是脑内Aβ清除的重要途径，为了验证血脑屏障上GLUT1与Aβ清除是否有关，Winkler等[9]通过测定GLUT1缺乏的SLC2a1+/-APPSW/0转基因小鼠皮质和海马区Aβ40和Aβ42的含量，结果显示，皮质区、海马区Aβ40和Aβ42含量显著增加，GLUT1缺乏加速了小鼠脑内Aβ沉积。进一步研究还发现，GLUT1缺乏导致Aβ沉积可能与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP1）有关，LRP可结合载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）、α2巨球蛋白（α2-macroglobulin，α2M）和APP等多种配体，L1RP1降低引起GLUT1减少[30]可导致脑内Aβ经BBB转运清除减少，同时导致脑内Aβ通过细胞内吞作用清除减少[31]，最终引起Aβ清除障碍、促进脑组织Aβ异常沉积。

2.4 GLUT1减少与Tau蛋白过度磷酸化关系

GLUT1减少导致脑内葡萄糖代谢障碍，进而通过下调O-GlcNAc糖基化导致Tau蛋白过度磷酸化，最终引起神经纤维变性。O-GlcNAc糖基化可使β-N-乙酰葡萄糖胺（β-N-acetyl glucosmine，GlcNAc）经O-GlcNAc糖基化转移酶作用以O-糖苷键连接到肽链上，大脑Tau蛋白磷酸化与O-GlcNAc糖基化可彼此协调。Tau蛋白在Thr181、Thr205、Thr217、Thr231、Ser199、Ser422、Ser202、Ser262、Ser404、Ser396位点出现过度磷酸化[32]。进一步研究发现，GLUT1与Tau蛋白过度磷酸化之间存在负性相关性[33]。Deng等[34]研究发现，Tau蛋白在Ser199、Ser396和Ser404等位点过度磷酸化导致Tau蛋白结合微小管的生物学活性。Tau蛋白生物学活性的降低导致Tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结。上述研究表明，大脑GLUT1减少可引起Tau蛋白O-GlcNAc糖基化水平降低，导致Tau蛋白过度磷酸化。

3 展望

AD是多种原因引起的神经系统变性疾病，因其发病机制尚不清楚，目前暂无控制AD发生、发展的有效药物，研究AD靶向治疗药物尤其重要。GLUT1减少可引起血脑屏障功能障碍，Aβ清除障碍，并与Tau蛋白过度磷酸化也有一定关系，GLUT1蛋白在AD的发病过程中具有十分重要的意义，有望成为AD潜在治疗靶点，但GLUT1在AD发病机制中的作用还有待深入研究。

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（收稿日期：2016-12-15 本文编辑：李亚聪）