马春燕+张晨

[摘要] 近年来，随着神经生物学的发展，神经炎症在抑郁症中的作用日益受到重视，越来越多的研究发现，神经免疫异常在抑郁症的发生过程中具有重要意义。本文就抑郁症神经炎症机制研究的现有进展进行综述。

[关键词] 抑郁症；神经炎症；细胞因子；补体

[中图分类号] R749 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0033-03

[Abstract] Recently， with the development of neurobiology， the effect of neuroinflammation on depression has been highlighted. More and more research find the importance of aberrant neuroinflammation in the development of depression. In this paper， neuroinflammation mechanism of depression is to do a review.

[Key words] Depression； Neuroinflammation； Cytokine； Complement

抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，以显著而持久的情绪低落，并有相应的思维和行为改变为主要特征，其高致残率和低治愈率给社会和患者家庭带来极为沉重的疾病负担。基于单胺类神经递质假说研发的抗抑郁药物经过临床多年实践证明仍存在起效慢、有效率低等缺点[1-2]。近年来，随着神经生物学的发展，神经炎症在抑郁症中的作用日益受到重视，越来越多的研究发现神经免疫异常在抑郁症的发生过程中具有重要意义。本文就神经炎症与抑郁症的相关研究进展进行综述。

1 神经炎症与抑郁症

神经炎症是指神经系统和免疫系统之间的相互作用。由于血脑屏障的存在，神经系统一直被认为是一个免疫隔绝的系统。然而，最新研究指出神经膜周围的纤维母细胞、巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞在组织损伤时可被激活，产生细胞因子、一氧化碳、趋化因子等免疫物质，并进一步诱导循环中的免疫细胞进入神经系统引发免疫反应或炎性损伤，主要途径包括补体、免疫细胞和胶质细胞等[3]。补体系统激活被认为是慢性神经炎症机制中的重要环节。神经系统中多种细胞可以表达补体成分和补体受体，而神经系统自身也可以合成补体参与多种疾病过程。补体系统不仅促发固有免疫反应，还可造成T细胞、B细胞活化，引起适应性免疫反应。补体激活方式包括经典途径、旁路途径和凝集素途径，这三条途径殊途同归，最终形成C5转化酶，并形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。补体因子H（complement factor H，CFH）是补体系统中重要的调节因子，是补体激活途径的调节因子。Zhang等[4]发现抑郁症患者外周血中CFH蛋白水平显著低于正常健康人，CFH基因rs1061170位点与抑郁症具有显著性关联，eQTL分析结果显示该位点显著影响脑内下橄榄核和枕叶皮质内CFH基因表达，提示CFH可能与抑郁症有关。在旁路途径中，CFH可以通过抑制C3转化酶的组装调控旁路途径，避免补体系统过度激活所致的免疫病理反应，因此CFH对C3有负性调节作用。迄今已有多项报道显示C3在抑郁症患者中枢和外周组织中显著升高，同时一项全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）显示CFH基因rs3753394位点与补体C3表达之间具有显著性关联[5]。因此，上述研究提示补体系统可能在抑郁症的发生过程中具有重要作用，CFH可能是抑郁癥发生的易感基因。

抑郁症自杀者尸脑研究发现患者脑内细胞因子以及巨噬细胞、小胶质细胞和星形细胞内一氧化碳合成酶合成显著增加[6]。细胞因子包括促炎因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-23以及抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。促炎因子和抗炎因子失衡在抑郁样行为发生中具有重要作用。已有多项研究指出，抑郁症患者外周血血清或血浆中多种细胞因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ均显著升高[7]。某些细胞因子升高，如IL-1β、IL-6和TNF-α见于老年性抑郁症患者，但不见于不典型抑郁症患者[8]。荟萃分析结果显示抑郁症患者体内促炎因子，如IL-1、IL-6和TNF-α水平显著高于健康人，且与抑郁症状严重程度呈正相关[9-11]。临床研究也指出，实验动物经脂多糖处理后，脑内IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著上升，并出现抑郁样行为，如睡眠障碍、快感缺失和动力不足等[12]。临床药理学已证明NMDA受体拮抗剂Ketamine对于抑郁症的显著疗效，前扣带皮质主要负责NMDA拮抗信号内流，同时神经影像学研究也指出前扣带回皮质功能和结构异常在抑郁症神经机制中的重要地位[13-14]。现有证据显示抑郁症患者细胞因子升高的同时往往伴有前扣带皮质内小胶质细胞激活[15-16]，提示前扣带回皮质可能是抑郁症神经炎性反应的易感脑区。一项针对长期使用低剂量重组人IL-2蛋白的癌症患者的随访研究显示，经过3个月的治疗，80%患者抑郁水平显著上升[17]。虽然细胞因子与抑郁症的因果关系仍有争议，但不可否认的是神经炎症机制对于大脑神经可塑性的负性调节在抑郁症发生过程中具有重要作用，同时，研究也表明细胞因子水平异常升高与谵妄和自杀风险增加有关[18]。

目前的证据显示神经炎症系统具有维持突触持续联系的作用，在生理和病理层面上控制突触可塑性。感染、外伤以及慢性应激可诱导免疫细胞激活并分泌高水平的细胞因子和前列腺素。这些促炎因子通过神经毒性作用、损害线粒体功能造成神经营养因子下降，引起神经可塑性、神经发生和记忆异常[19-20]。例如，细胞因子引起NMDA功能异常激活可能导致神经退行性变以及认知功能障碍[21]。在突触水平，研究显示TNF-α上调突触膜NMDA受体NR1亚基，引起NMDA诱发钙离子大量释放并提高兴奋性突触后电位，导致海马突触可塑性改变[22-23]。

一項最新囊括了18个临床研究，包括583例有自杀抑郁症患者，315例无自杀抑郁症患者和845名健康人的荟萃分析[24]结果显示，IL-1β和IL-6在有自杀抑郁症患者外周血和脑组织中的水平显著高于无自杀抑郁症患者。体外实验显示有自杀抑郁症患者外周血单核细胞IL-2生成显著低于无自杀抑郁症患者。有自杀抑郁症患者脑脊液内IL-8水平显著低于正常对照者。其他研究证据也提示IL-1β、IL-6升高以及小胶质细胞增生和单核细胞增多与自杀行为有关[25]。药理学研究指出很多抗抑郁药物具有抗炎作用，也间接支持炎性反应是抑郁症的潜在病理机制[18]。

2 神经炎症机制

炎性反应增加活性氧自由基生成，如过氧化氢、超氧化物等，损伤脑细胞和神经突触，影响大脑功能[26]，其机制在于氧自由基可诱导线粒体通透性转换通道开放，使细胞膜去极化，导致线粒体受氧自由基损害。在分子水平上，Zhang等[27]发现线粒体复合物Ⅰ亚基NDUFV2基因启动子rs12457810和rs12964485组成的T-C单体型与抑郁症呈显著性相关，提示线粒体是抑郁症发生的易感部位。多项正电子发射型计算机断层显像（PET）研究显示抑郁症患者基底节和前额叶皮质等区域葡萄糖代谢能量减低，血液灌注减少，提示患者脑内神经元活动受限，代谢能量减少[28]。磁共振波谱（MRS）研究也显示抑郁症患者脑内乳酸水平升高，前额叶磷酸单脂水平升高，高能磷酸化合物减少，磷酸肌酸与无机磷酸盐比值降低[29]，提示抑郁症患者脑内ATP功能不足。此外，抑郁症患者外周肌肉细胞活检结果也显示细胞线粒体ATP生成减少[30]。因此，炎性反应可能通过增加氧自由基生成，造成线粒体ATP产能异常、跨膜电位改变、线粒体膜离子泵功能失调等一系列级联反应，导致脑细胞功能障碍，增加抑郁症的发生风险。

3 小结

综上所述，神经炎症机制可能在抑郁症发生过程中具有重要作用。神经炎症效应可能通过氧化应激、线粒体和能量代谢等过程导致抑郁症相关脑区神经功能变化导致情绪控制异常。因此，抑郁症神经炎症机制研究将为阐明该病病因、新药研发和指导个体化用药提供新的理论依据。

[参考文献]

[1] Zhang C，Wu Z，Hong W，et al. Influence of BCL2 gene in major depression susceptibility and antidepressant treatment outcome [J]. J Affect Disord，2014，155：288-294.

[2] Zhang C，Li Z，Wu Z，et al. A study of N-methyl-D-aspartate receptor gene（GRIN2B）variants as predictors of treatment-resistant major depression [J]. Psychopharmacology（Berl），2014，231（4）：685-693.

[3] Del-Bel E，Bortolanza M，Dos-Santos-Pereira M，et al. l-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease：are neuroinflammation and astrocytes key elements？ [J] Synapse，2016，70（12）：479-500.

[4] Zhang C，Zhang DF，Wu ZG，et al. Complement factor H and susceptibility to major depressive disorder in Han Chinese [J]. Br J Psychiatry，2016，208（5）：446-452.

[5] Yang X，Sun J，Gao Y，et al. Genome-wide association study for serum complement C3 and C4 levels in healthy Chinese subjects [J]. PLoS Genet，2012，8（9）：e1002916.

[6] Torres-Platas SG，Cruceanu C，Chen GG，et al. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides [J]. Brain Behav Immun，2014，42：50-59.

[7] Tajfard M，Latiff LA，Rahimi HR，et al. Serum inflammatory cytokines and depression in coronary artery disease [J]. Iran Red Crescent Med J，2014，16（7）：e17111.

[8] Craddock D，Thomas A. Cytokines and late-life depression [J]. Essent Psychopharmacol，2006，7（1）：42-52.

[9] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al. A meta-analysis of cytokines in major depression [J]. Biol Psychiatry，2010，67（5）：446-457.

[10] Passos IC，Vasconcelos-Moreno MP，Costa LG，et al. Inflammatory markers in post-traumatic stress disorder：a systematic review，meta-analysis，and meta-regression [J]. Lancet Psychiatry，2015，2（11）：1002-1012.

[11] Jiang M，Qin P，Yang X. Comorbidity between depression and asthma via immune-inflammatory pathways：a meta-analysis [J]. J Affect Disord，2014，166：22-29.

[12] Tang MM，Lin WJ，Pan YQ，et al. Hippocampal neurogenesis dysfunction linked to depressive-like behaviors in a neuroinflammation induced model of depression [J]. Physiol Behav，2016，161：166-173.

[13] Chan SW，Sussmann JE，Romaniuk L，et al. Deactivation in anterior cingulate cortex during facial processing in young individuals with high familial risk and early development of depression：fMRI findings from the Scottish Bipolar Family Study [J]. J Child Psychol Psychiatry，2016，57（11）：1277-1286.

[14] Holroyd CB，Umemoto A. The research domain criteria framework：the case for anterior cingulate cortex [J]. Neurosci Biobehav Rev，2016，71：418-443.

[15] Steiner J，Walter M，Gos T，et al. Severe depression is associated with increased microglial quinolinic acid in subregions of the anterior cingulate gyrus：evidence for an immune-modulated glutamatergic neurotransmission？ [J] J Neuroinflammation，2011，8：94.

[16] Haroon E，Fleischer CC，Felger JC，et al. Conceptual convergence：increased inflammation is associated with increased basal ganglia glutamate in patients with major depression [J]. Mol Psychiatry，2016，21（10）：1351-1357.

[17] Pizzi C，Caraglia M，Cianciulli M，et al. Low-dose recombinant IL-2 induces psychological changes：monitoring by minnesota multiphasic personality inventory（MMPI）[J]. Anticancer Res，2002，22（2A）：727-732.

[18] Echeverria V，Grizzell JA，Barreto GE. Neuroinflammation：a therapeutic target of cotinine for the treatment of psychiatric disorders？ [J] Curr Pharm Des，2016，22（10）：1324-1333.

[19] Tong L，Prieto GA，Kramar EA，et al. Brain-derived neurotrophic factor-dependent synaptic plasticity is suppressed by interleukin-1beta via p38 mitogen-activated protein kinase [J]. J Neurosci，2012，32（49）：17714-17724.

[20] Cabezas R，El-Bacha RS，Gonzalez J，et al. Mitochondrial functions in astrocytes：neuroprotective implications from oxidative damage by rotenone [J]. Neurosci Res，2012，74（2）：80-90.

[21] di Penta A，Moreno B，Reix S，et al. Oxidative stress and proinflammatory cytokines contribute to demyelination and axonal damage in a cerebellar culture model of neuroinflammation [J]. PLoS One，2013，8（2）：e54722.

[22] Wheeler D，Knapp E，Bandaru VV，et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced neutral sphingomyelinase-2 modulates synaptic plasticity by controlling the membrane insertion of NMDA receptors [J]. J Neurochem，2009，109（5）：1237-1249.

[23] Wall AM，Mukandala G，Greig NH，et al. Tumor necrosis factor-alpha potentiates long-term potentiation in the rat dentate gyrus after acute hypoxia [J]. J Neurosci Res，2015，93（5）：815-829.

[24] Black C，Miller BJ. Meta-analysis of cytokines and chemokines in suicidality：distinguishing suicidal versus nonsuicidal patients [J]. Biol Psychiatry，2015，78（1）：28-37.

[25] Steiner J，Gos T，Bogerts B，et al. Possible impact of microglial cells and the monocyte-macrophage system on suicidal behavior [J]. CNS Neurol Disord Drug Targets，2013，12（7）：971-979.

[26] Daulatzai MA. Fundamental role of pan-inflammation and oxidative-nitrosative pathways in neuropathogenesis of Alzheimer's disease in focal cerebral ischemic rats [J]. Am J Neurodegener Dis，2016，5（2）：102-130.

[27] Zhang Z，Ni J，Zhang J，et al. A haplotype in the 5'-upstream region of the NDUFV2 gene is associated with major depressive disorder in Han Chinese [J]. J Affect Disord，2016，190：329-332.

[28] Zhang K，Zhu Y，Wu S，et al. Molecular，functional，and structural imaging of major depressive disorder [J]. Neurosci Bull，2016，32（3）：273-285.

[29] Schur RR，Draisma LW，Wijnen JP，et al. Brain GABA levels across psychiatric disorders：a systematic literature review and meta-analysis of（1）H-MRS studies [J]. Hum Brain Mapp，2016，37（9）：3337-3352.

[30] Gardner A，Johansson A，Wibom R，et al. Alterations of mitochondrial function and correlations with personality traits in selected major depressive disorder patients [J]. J Affect Disord，2003，76（1-3）：55-68.

（收稿日期：2017-01-16 本文編辑：李亚聪）