陈 根 张 毅 彭贵主 王彦峰 叶少军 周大为 薛承彪 王志梁 叶启发

(武汉大学中南医院 武汉大学肝胆疾病研究院 武汉大学移植医学中心，武汉 430071)

·临床论著·

器官捐献肾移植功能延迟恢复的预后因素分析

陈 根 张 毅 彭贵主 王彦峰 叶少军 周大为 薛承彪 王志梁 叶启发*①

(武汉大学中南医院 武汉大学肝胆疾病研究院 武汉大学移植医学中心，武汉 430071)

目的 探讨中国公民逝世后器官捐献(Chinese donation after citizens’ death，CDCD)发生肾移植功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)的预后因素。 方法 回顾性分析2014年1月～2015年11月在武汉大学中南医院138例行同种异体肾移植手术的临床资料，21例发生DGF(DGF组)，117例移植肾功能稳定(immediate graft function，IGF)为IFG组，采用χ2检验进行单因素分析，再用logistic模型对有统计学差异的因素进行多因素分析。 结果 DGF发生率为15.2%(21/138)，单因素分析显示DGF的预后因素包括受者术前血透时间≥12个月(P=0.024)、脑出血死亡供者(P=0.020)、供者血清肌酐≥177 μmol/L(P=0.013)、热缺血时间≥15 min(P=0.041)、冷缺血时间≥12 h(P=0.025)及供者经历心肺复苏(P=0.001)有显著性差异。logistic多因素分析显示供者血清肌酐≥177 μmol/L(OR=7.138，95%CI：1.418～35.937，P=0.017)、供者心肺复苏(OR=30.207，95%CI：3.653～111.778，P=0.001)及热缺血时间≥15 min(OR=7.762，95%CI：1.953～30.845，P=0.004)是DGF的独立预后因素。 结论 供者血清肌酐≥177 μmol/L、供者经历心肺复苏及热缺血时间≥15 min是导致CDCD发生DGF的预后因素。

器官捐献； 肾移植； 肾功能延迟恢复； 预后因素

自2015年以来，中国公民逝世后器官捐献(Chinese donation after citizens’ death，CDCD)已成为我国器官移植供者器官的主要来源[1]。移植肾功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)是肾移植术后的常见并发症之一，多以肾移植术后出现少尿或无尿1周内需要透析，或者虽未恢复透析，但是术后第7天血肌酐仍>400 μmol/L作为判断标准[2]。DGF患者发生急性排斥反应率高，术后早期丢失移植物的风险也随之增高。CDCD特别是心脏死亡后捐献器官不可避免经历一段热缺血时间，易使肾脏发生缺血损伤，增加DGF的发生率[3]。本研究对我院器官移植中心2014年1月～2015年11月138例CDCD肾移植的临床资料进行回顾性分析，探讨DGF发生的预后因素。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

同种异体肾移植手术138例，男89例，女49例。年龄(43.6±12.3)岁。原发病为慢性肾小球肾炎88例，高血压肾病27例，高血压肾病11例，糖尿病肾病3例，多囊肾9例。二次移植4例，余均为首次移植。发生DGF 21例，男13例，女8例，其中二次移植2例。术后7 d血肌酐(720.1±212.8)μmol/L，21例均需要行血液透析。移植肾功能稳定(immediate graft function，IGF)117例，男76例，女41例，二次移植2例。138例移植肾来源于75例公民逝世后器官捐献，其中8例为国际标准化心死亡器官捐献，67例为中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献。患者肾移植术后常规使用他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯(MMF)、泼尼松(Pred)三联免疫抑制方案。患者及家属术前均签署术前知情同意书，建立问卷调查表收集所有供受者信息。

DGF诊断标准：术后出现少尿或无尿在第1周内恢复血液透析，或虽未恢复血液透析，但术后第7天血清肌酐值>400 μmol/L[2]。

1.2 方法

单因素分析的变量包括供者及受者两类。受者变量包括受者年龄、性别、移植次数(首次移植、二次或多次移植)、BMI、术前血液透析时间、术前是否输血、HLA错配位点数、是否感染乙肝、术中血管开放时收缩压；供者变量包括供者年龄、性别、死亡原因、BMI、血清肌酐水平、是否使用血管活性药物维持血压、热缺血时间、冷缺血时间、是否经历心肺复苏。

1.3 统计学处理

采用SPSS21.0进行数据分析，χ2检验进行单因素分析，logistic模型对单因素分析确定的预后因素进行多因素回归分析，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

138例CDCD肾移植受者群体反应抗体(panel reactive antibody，PRA)均为阴性，21例DGF术后给予透析、加强抗排斥(包括使用人抗胸腺细胞球蛋白ATG)、预防感染、利尿、对症支持等治疗，2例死亡(1例死亡原因为术后严重肺部感染;1例为术后血管并发症,治疗过程中抗凝导致脑出血)，3例最终切除移植肾，余16例DGF于7～45 d移植肾功能逐渐恢复正常。

2.2 DGF的单因素分析

受体因素中，术前血透时间≥12个月(P=0.024)差异有统计学意义，移植次数(P=0.110)、血管开放时收缩压<120 mm Hg(P=0.082)、年龄(P=0.383)、性别(P=0.788)、BMI(P=0.836)，受者术前输血(P=0.990)、HLA错配位点数(P=0.523)、是否感染乙肝(P=0.579)无显著性差异(表1)。供者因素和器官获取过程中，脑出血死亡供者(P=0.020)、供者血清肌酐≥177 μmol/L(P=0.013)、热缺血时间≥15 min(P=0.041)、冷缺血时间≥12 h(P=0.025)及供者经历心肺复苏(P=0.001)差异有统计学意义，供者年龄(P=0.754)、性别(P=0.516)、BMI(P=0.725)，以及供者是否使用血管活性药物(P=0.869)无显著性差异(表2)。

2.3 DGF的logistic回归分析

对上面6个具有统计学意义的变量进行多因素logistic回归分析，最终得到3个影响因素：供者血清肌酐≥177 μmol/L、供者心肺复苏及热缺血时间≥15 min(表3)。

表1 发生DGF受者单因素分析

IGF：移植肾功能稳定；HLA(human leukocyte antigen)：人类白细胞抗原

*Fisher精确检验

表2 发生DGF供者单因素分析

3 讨论

DGF是肾移植术后常见并发症，是影响肾移植近期和远期效果的重要因素[2]。自2015年以来，CDCD的器官成为主要器官来源，按照CDCD分类标准可将供者器官分为3类：C-Ⅰ类：国际标准化脑死亡器官捐献(donation after brain death，DBD)；C-Ⅱ类：国际标准化心死亡器官捐献(donation after cardiac death，DCD)；C-Ⅲ类：中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献(donation after brain death plus cardiac death，DBCD)，我国主要类型为DCD和DBCD。CDCD供体在宣布死亡和随后的器官获取中不可避免经历较长的热缺血时间，影响移植肾的质量，增加DGF的发生率[3]。发生DGF的患者术后发生急性排斥反应的风险增加，移植物存活时间缩短[4]，所以了解肾移植术后DGF发生的预后因素对于中国公民逝世后器官移植的进一步发展有重要意义。

本研究中，DGF发生率为15.2%，我国文献[2，5～7]报道CDCD肾移植术后DGF发生率为14%～40%，显著高于传统尸体供肾移植。DGF的发生是多种因素共同作用的结果， 常见原因包括供肾质量差、缺血时间较长导致的缺血再灌注损伤、手术操作方面的因素、排斥反应等[6，7]，受者有无供者特异性抗体(donor specific antibody, DSA)及供受者有无既往病毒感染(比如CMV、BKV等)也有影响[8]。因DSA检测费用较高，我中心未作为常规检测项目，而供受者病毒感染的临床资料不全，未作为检测的因素。另外，术者手术的熟练程度、器官获取手术熟练程度也是影响移植效果的因素。我中心肾移植患者术后常规使用他克莫司、吗替麦考酚酯、泼尼松三联免疫抑制方案，术后监测FK506、霉酚酸浓度，本研究重点关注供受者临床特征、供肾获取、肾移植手术过程对DGF的影响，未将抗排斥方案纳入研究范围。

表3 发生DGF的多因素logistic分析

单因素分析中，DGF组与IGF组有显著差异的因素有6个，包括：术前血透时间、供者死亡原因、供者血清肌酐水平、供者热缺血时间、供者冷缺血时间及供者是否经历心肺复苏。陈立中等[9]对1806例尸肾移植效果的分析显示，多次移植是影响移植肾存活率的独立危险因素，主要原因是多次移植患者经过首次移植后往往被致敏，体内预存有多种抗体，PRA水平较高，术后超急性排斥和急性排斥的发生率显著增高。本研究中，4例二次移植中2例术后发生DGF，无显著统计学差异，可能与本组138例PRA均为阴性有关。术前血透时间越长，患者发生远期并发症如高血压的可能性越大，所以加强患者围手术期血压的管理至关重要，特别是在肾移植术中血管开放时，患者收缩压偏低导致移植肾灌注不足、功能恢复延迟。

从单因素分析的结果可以看出，供肾的质量是影响移植患者术后发生DGF至关重要的原因，供者死亡原因、血清肌酐水平、热缺血时间、冷缺血时间及是否经历心肺复苏这些因素都与供肾质量相关。在供者的选择上，年龄和是否为脑出血导致死亡是重要的考虑因素，50岁以上合并高血压的供者属于边缘供者，这类供肾质量往往较差，术后DGF发生率可高达80%以上[10]，但本研究结果显示DGF组和IGF组供者年龄无显著差异，说明在保证供者状态良好维持的基础上，使用50岁以上的供者捐献肾脏是安全的。脑出血导致死亡的供者多为高血压所致，血管条件较差，急性脑出血或中风的死亡原因是移植肾失功及DGF的独立危险因素[11]。我们的研究显示移植肾来源于脑出血死亡供者发生DGF的比例显著高于脑外伤供者(18.3% vs. 8.9%，χ2=5.420，P=0.020)，因此，在选择脑出血死亡供者时需要严格控制高血压并加强肾脏功能的评估，特别是选用已有肌酐升高的脑出血供者需要慎重。CDCD患者病情危重，通常存在神经、体液调节严重失常，经常会出现器官低灌注、需要大剂量血管活性药物维持血压、经历心肺复苏，均会对供肾造成损伤，因此，CDCD的过程中，供者的维护至关重要，通过补充容量、维持循环稳定、保证尿量，保护供者肾功能。中山大学附属第一医院器官移植团队提出了供体器官维护中的“4个100”原则，即动脉收缩压、血氧分压、血红蛋白和尿量分别达到100 mm Hg、100 mm Hg、100 g/L和100 ml/h[12]。

供者血清肌酐≥177 μmol/L的OR值为7.138，说明供者肾功能已经受到损害或存在隐匿的疾病，经历过心肺复苏的供者肾脏受多次缺血再灌注损伤，OR值为20.207，加大移植患者发生DGF的风险。Farney等[13]报道供肾缺血时间是DGF发生的危险因素，本研究logistic回归多因素分析显示热缺血时间超过15 min的供者捐献肾脏移植后发生DGF的风险是热缺血不超过15 min的7.762倍，缩短热缺血时间需要良好的统筹安排、充分的医患沟通及熟练的手术技巧。冷缺血时间超过12 h的肾移植受者发生DGF的比例显著高于冷缺血时间少于12 h的患者[41.7%(5/12)vs. 12.7%(16/126)，χ2=5.058，P=0.025]，但多因素分析中无显著差异(P=0.201)，可能与样本数较小有关。本研究采用回顾性研究，存在一定的局限性，还需要大样本前瞻性研究对上述各指标进行检测。

综上所述，供者血清肌酐≥177 μmol/L、供者心肺复苏、热缺血时间≥15 min为CDCD发生DGF的预后因素，受者术前血透时间、供者血清肌酐水平和冷缺血时间等因素与DGF的相关性还需要进一步扩大样本量进行分析。本研究证实供者良好的维护、器官获取和保存、熟练的手术技巧在预防DGF中的作用，为降低DGF发生率、改善公民逝世后器官捐献肾移植的预后奠定基础。

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6 孙 楠，刘 乾，石理华，等.肾移植后移植肾功能的延迟恢复.中国组织工程研究,2012,16(18)：3245-3247.

7 赵豫波，石炳毅，蔡 明，等.解放军医学杂志,2008,33(1):17-19.

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10 陈国栋，袁小鹏，李 军，等.中华器官移植杂志,2013,34(7):392-395.

11 Roodnat JI, van Riemsdijk IC, Mulder PG, et al. The superior results of living-donor renal transplantation are not completely caused by selection or short cold ischemia time: a single-center, multivariate analysis. Transplantation,2003,75(12):2014-2018.

12 韩 明，王小平，袁小鹏，等.公民逝世后器官捐献130例临床分析.中华器官移植杂志,2014,35(7):387-391.

13 Farney AC, Hines MH, al-Geizawi S, et al. Lessons learned from a single center’s experience with 134 donation after cardiac death donor kidney transplants. J Am Coll Surg,2011,212(4):440-451.

(修回日期：2017-05-26)

(责任编辑：李贺琼)

Prognostic Factors Analysis of Delayed Graft Function After Chinese Donation After Citizens’ Death Kidney Transplantation

ChenGen,ZhangYi,PengGuizhu,etal.

ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,InstituteofHepatobiliaryDiseasesofWuhanUniversity,TransplantMedicalCenterofWuhanUniversity,Wuhan430071,China

Correspondingauthor:YeQifa,Email:yqf_china@163.com

Objective To evaluate the prognostic factors of delayed graft function (DGF) of kidney transplantation after Chinese donation after citizens’ death (CDCD). Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 138 subjects who underwent a CDCD kidney transplantation at our hospital from January 2014 to November 2015. We classified the recipients into IGF (immediate graft function) group (n=117) and DGF group (n=21) , and analyzed the relationship of DGF and factors of donors and recipients byχ2test and logistic regression. Results The total rate of DGF was 15.2%(21/138). In the univariate analysis, preoperative dialysis time of recipients ≥ 12 months (P= 0.024), death from cerebral hemorrhage (P=0.020), preoperative serum creatinine of donors ≥ 177 μmol/L (P=0.013), warm ischema time (WIT) ≥ 15 min (P=0.041), cold ischema time (CIT) ≥ 12 h (P=0.025), and donors experience of cardio-pulmonary resuscitation (CPR) (P=0.001) showed significant differences. In the multivariate analysis, preoperative serum creatinine of donors ≥ 177 μmol/L (OR=7.138, 95%CI: 1.418-35.937,P=0.017), donors experience of CPR (OR=30.207, 95%CI: 3.653-111.778,P=0.001), warm ischema time ≥ 15 min (OR=7.762, 95%CI: 1.953-30.845,P=0.004) were independent prognostic factors for DGF development. Conclusion The independent prognostic factors for DGF are preoperative serum creatinine of donors ≥ 177 μmol/L,donors experience of CPR and warm ischema time ≥ 15 min.

Chinese donation after citizens’ death; Kidney transplantation; Delayed graft function; Prognostic factor

A

1009-6604(2017)06-0487-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.06.003

2017-04-27)

* 通讯作者，E-mail：yqf_china@163.com

① (中南大学湘雅三医院 卫生部移植医学工程技术研究中心，长沙 410013)