金卫东 李艳茹 陈娟

453000 新乡市中心医院心内科(金卫东、李艳茹)，产科(陈娟)

·临床研究·

肥胖高血压患者血清瘦素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的相关性研究

金卫东 李艳茹 陈娟

453000 新乡市中心医院心内科(金卫东、李艳茹)，产科(陈娟)

目的 分析肥胖高血压患者瘦素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的相关性，并探讨服用盐酸贝那普利8周后RAAS活性变化与瘦素水平变化之间的关系。方法 入选单纯肥胖患者、肥胖高血压Ⅰ级患者、肥胖高血压Ⅱ级患者、健康对照者各50例，每组男性、女性各25例。收集一般资料，包括年龄、体质指数、腰围、腰臀比和血压。检测血清瘦素、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平，分析各组血清瘦素水平与RAAS活性的相关性，以及全部肥胖患者的血压水平与瘦素水平、RAAS活性的相关性。同时观察应用血管紧张素转换酶抑制剂盐酸贝那普利治疗8周后，肥胖高血压患者的血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平的变化。结果 肥胖高血压患者的血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均明显高于单纯肥胖组和健康对照组，且与高血压分级有关，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。肥胖高血压患者的血清瘦素水平与PRA、AngⅡ和ALD水平呈正相关(r=0.497、0.861、0.628，P<0.05或P<0.01)。单纯肥胖组的血清瘦素水平与ALD水平呈正相关(r=0.675，P<0.01)。全部肥胖患者的血压水平与血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平呈正相关(r=0.519、0.629、0.875、0.539，P<0.05或P<0.01)。应用盐酸贝那普利治疗后，肥胖高血压患者的血清瘦素、AngⅡ和ALD水平明显降低(均为P<0.01)。结论 肥胖人群存在瘦素抵抗，瘦素可能通过影响RAAS活性导致肥胖者血压升高。

肥胖症； 高血压； 瘦素； 肾素-血管紧张素-醛固酮系统； 盐酸贝那普利

瘦素(leptin)作为肥胖基因的表达产物，是一种由白色脂肪细胞分泌的多肽类激素，主要参与食物摄入和能量消耗的中枢调节[1]。除体质指数(body mass index，BMI)、胰岛素抵抗外，瘦素水平升高可能预测了高血压的发展[2-3]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是调节血压和水盐代谢的主要调节机制，与肥胖也存在一定联系[4]。越来越多的证据表明，RAAS和脂肪组织在血压调节中起重要作用[5-6]。肥胖相关高血压有独特的血流动力学和激素反应，在治疗肥胖高血压人群时，尤其是预防代谢紊乱方面，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibition，ACEI)表现出了单一药物治疗的优势，如低剂量、高效、快速反应等[7]。本研究通过测定肥胖高血压患者、单纯肥胖患者和健康对照者的血清瘦素、血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)水平，以及肥胖高血压患者经盐酸贝那普利治疗后上述指标的水平变化，分析肥胖高血压患者瘦素与RAAS活性的相关性，进一步探讨瘦素在肥胖高血压发病机制中所起的作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2015年8月至2016年8月在新乡市中心医院心内科门诊与住院就诊的患者，其中单纯肥胖、肥胖高血压Ⅰ级和肥胖高血压Ⅱ级患者各50例，考虑到性别可影响瘦素[8]，为剔除性别影响因素，每组男性、女性各25例。高血压患者均为初治或停用降压药2周以上者，符合2013年中国高血压防治指南(修订版)的诊断标准。合并肥胖者排除继发性肥胖(如下丘脑疾病、甲状腺疾病、库欣综合征等引起的肥胖)后，根据我国肥胖标准[9]，需同时符合以下两个条件：(1)BMI≥28 kg/m2；(2)腰围：男性>85 cm，女性>80 cm；腰臀比：男性>0.90，女性>0.85。此外，选取同期健康体检者50名作为对照组，男性、女性各25名，均为血压正常及非肥胖人群。

所有入选研究对象2周内均未服用过影响RAAS活性的药物，均已排除继发性高血压、明显心功能不全(Ⅲ～Ⅳ级)、肝肾功能不全、糖尿病、肿瘤及结缔组织疾病等。本研究方案经我院伦理委员会批准，研究对象知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般指标测定 (1)身高、体重和BMI：受试者清晨空腹排空大小便后，脱鞋帽穿内衣由医院工作人员测量，其中身高以cm为单位，精确度0.5 cm，体重以kg为单位，精确度0.5 kg，BMI=体重(kg)/身高2(m2)；(2)按照世界卫生组织推荐测量方法，腰围：受试者双脚分开25～30 cm，水平位髂前上棘和第12肋骨下缘连线的中点周径；臀围：受试者两腿并拢直立，臀部最大周径。二者均使用没有弹性的皮尺测量，以cm为单位，精确度0.1 cm，腰臀比=腰围/臀围；(3)血压：按照中国血压测量指南要求，受试者测血压前30 min内不喝咖啡或酒，不剧烈运动，心绪平稳，静坐休息10 min后，由医院工作人员采用合格的台式水银血压计，测量受试者左右上臂血压(肱动脉处)，当左右上臂血压不一致时，采用数值较高侧手臂测量的血压值，高血压定义为收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，按照2013年中国高血压防治指南(修订版)进行高血压分级，每次测量血压至少2次，中间间隔1 min，取平均值作为受试者血压。如果两次测量值相差>5 mmHg，应再次测量，计算3次平均血压值，并计算平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)，MAP=舒张压+1/3脉压。

1.2.2 血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平测定 受试者抽血前3 d正常饮食，禁食水12 h后于清晨卧位抽取肘静脉血5 ml，立即分离血清，-20℃冰箱保存待测，1周内测定完毕。血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均采用放射免疫分析法，试剂盒由北京北方免疫试剂研究所提供，实验步骤严格按照说明书操作。

1.2.3 试验用药、给药方法 肥胖高血压患者(包括肥胖高血压Ⅰ级和Ⅱ级患者)试验药物：盐酸贝那普利(商品名洛汀新，批号：X2216，北京诺华制药有限公司)，片剂，10 mg。给药方法：盐酸贝那普利10 mg/d，4周后血压下降显效者则维持治疗，有效但未降至正常水平及无效者可增加剂量至20 mg/d，疗程共8周。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 各组一般资料比较

单纯肥胖组、肥胖高血压Ⅰ级组和Ⅱ级组患者的BMI、腰围、腰臀比、总胆固醇、三酰甘油水平显著高于健康对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；肥胖高血压Ⅰ级组和Ⅱ级组患者的MAP水平显著高于健康对照组和单纯肥胖组，肥胖高血压Ⅱ级组患者的MAP水平显著高于肥胖高血压Ⅰ级组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，各组心率、血常规、肝肾功能、血糖等指标均在正常范围，见表1。

2.2 各组血清瘦素和RAAS活性变化

单纯肥胖组、肥胖高血压组患者的血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均明显高于健康对照组，且随着高血压分级的升高，血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平也升高，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表2。

2.3 各组瘦素与PRA、AngⅡ和ALD的相关性分析

健康对照组瘦素与PRA、AngⅡ及ALD水平均无明显相关性(均为P>0.05)；单纯肥胖组瘦素与ALD水平呈正相关(r=0.675，P<0.01)，与PRA、AngⅡ水平无明显相关性(均为P>0.05)；肥胖高血压患者(合并肥胖高血压Ⅰ级、Ⅱ级患者)瘦素与PRA、AngⅡ和ALD水平均呈正相关(r=0.497，P=0.01；r=0.861，P<0.01；r=0.628，P<0.01)。

2.4 全部肥胖患者的血压水平与血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD的相关性分析

全部肥胖患者的血压水平与血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均呈正相关(r=0.519，P=0.02；r=0.629，P=0.01；r=0.875，P<0.01；r=0.539，P<0.01)。

表1 各组一般资料比较±s)

注：Hb：血红蛋白；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；GLU：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油。与健康对照组比较，aP<0.05；与单纯肥胖组比较，bP<0.05；与肥胖高血压Ⅰ级组比较，cP<0.05

表2 各组血清瘦素和RAAS活性比较

注：与健康对照组比较，aP<0.01；与单纯肥胖组比较，bP<0.05，cP<0.01；与肥胖高血压Ⅰ级组比较，dP<0.01

2.5 肥胖高血压患者治疗前后瘦素和RAAS活性变化

经盐酸贝那普利治疗8周后，肥胖高血压患者的血清瘦素、AngⅡ、ALD和MAP均下降，治疗前后差异有统计学意义(均为P<0.01)，而治疗前后PRA水平及体重变化均无统计学意义(均为P>0.05)，见表3。

表3 肥胖高血压患者治疗前后瘦素和RAAS活性变化

3 讨论

本试验中，肥胖高血压组、单纯肥胖组血清瘦素水平均高于健康对照组，而与单纯肥胖组相比，肥胖高血压组的血清瘦素进一步升高，随着血压升高，瘦素升高更明显，表明单纯肥胖患者血清瘦素水平升高，瘦素没有发挥出其相应的生理学功能，体内存在瘦素抵抗，瘦素与高血压及严重程度也存在一定关联，肥胖高血压患者存在更严重的瘦素抵抗，提示瘦素在肥胖高血压的发生发展中起着某种作用。

单纯肥胖组、肥胖高血压组患者的PRA、AngⅡ和ALD水平均较健康对照组升高，差异有统计学意义，而与单纯肥胖组相比，肥胖高血压组患者的PRA、AngⅡ和ALD水平进一步升高，且随着血压升高，升高更明显，差异均有统计学意义，分析表明肥胖、高血压与RAAS系统存在一定的联系。

成熟的脂肪细胞表达RAAS的几乎所有组成部分，包括血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE)、AngⅠ、AngⅡ、Ang Ⅲ、PRA、ALD、AT1受体、AT2受体和PRA受体等[10]。在体循环中，血管紧张素原在PRA的作用下生成AngⅠ；在肺循环中，AngⅠ经过ACE的作用生成AngⅡ，AngⅢ由AngⅡ经氨基肽酶A作用生成，AngⅡ和AngⅢ一起作用于肾上腺皮质球状带刺激醛固酮的合成。AngⅡ是RAAS的中心环节，它具有很高的生物活性，是一种强烈的缩血管物质，而ALD是RAAS的最终效应因素，和AngⅡ协同引起脂肪细胞肥大和高血压的发生[11]。

盐酸贝那普利为活性较强的ACEI，在体内水解成活性物质贝那普利拉，可抑制ACE，阻止血管紧张素Ⅰ转化成AngⅡ，这样就可以减少由AngⅡ引发的一系列症状，即血管收缩和醛固酮生成(后者将导致肾小管对钠和水的重吸收，进一步引起血压升高)。此外，盐酸贝那普利可显著改善血管内皮细胞功能，从而减缓高血压的发生发展[12]。

Pearson相关分析表明，单纯肥胖组瘦素与ALD呈正相关(P<0.01)；肥胖高血压组瘦素与PRA、AngⅡ和ALD呈正相关(P<0.05或P<0.01)；全部肥胖患者的血压水平与血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD呈正相关(P<0.05或P<0.01)，提示肥胖高血压患者瘦素可能与RAAS活性存在某种关联。

经盐酸贝那普利治疗后，血清瘦素、AngⅡ、ALD下降，MAP下降，考虑AngⅡ是已知最强的缩血管活性物质之一，可能是盐酸贝那普利在体内抑制了ACE，阻止AngⅠ转化成AngⅡ，导致血管收缩作用明显减弱，引起血压下降，而AngⅡ水平降低引起ALD水平降低，导致肾小管对钠和水的重吸收减弱，进一步引起血压下降，导致血清瘦素浓度亦降低；瘦素是由白色脂肪细胞分泌的一种多肽类激素，成熟的脂肪细胞表达PRA、PRA受体、AngⅡ、ALD等RAAS组分，且ALD是RAAS的最终效应因素，而本试验结果显示肥胖高血压组患者血清瘦素水平与PRA、AngⅡ、ALD水平呈正相关，单纯肥胖组患者血清瘦素水平与ALD水平呈正相关，与PRA、AngⅡ水平无关，表明瘦素可能通过激活RAAS在肥胖高血压人群中发挥调节血压的作用，而在单纯肥胖人群中，瘦素如何调节ALD水平，本试验未能阐明相应机制，这可能与样本量不足，同时本试验人群来自随机抽样，而非整体抽样有关，肥胖高血压患者尤其是肥胖人群中瘦素与ALD的相互作用机制需要进一步探讨，本试验结果也具有一定的参考价值。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Study on the relationship between serum leptin and relationship between serum leptin and renin-angiotensin-aldosterone system in obese hypertensive patients

JinWeidong，LiYanru，ChenJuan

DepartmentofCardiology，XinxiangCentralHospital，Xinxiang453000，China(JinWD，LiYR)；DepartmentofObstetricsandGynecology，XinxiangCentralHospital，Xinxiang453000，China(ChenJ)

Correspondingauthor:JinWeidong，Email:jwdtreasure@163.com

Objective To analyze the relationship between serum leptin and RAAS in obese hypertensive patients，and to investigate the relationship between RAAS activity and leptin level after 8 weeks of taking benazepril hydrochloride. Methods A total of 150 patients with obesity(n=50)or obesity with hypertension grade 1(n=50)or grade 2(n=50)，and 50 healthy controls were enrolled.Data including age，body mass index，waist circumference，waist-hip ratio and blood pressure were collected and the levels of serum leptin，PRA，AngⅡ，ALD were measured for all subjects，and the correlation between serum leptin level and RAAS activity were analyzed.Meanwhile，the correlation between blood pressure level and leptin level，RAAS activity in all obesity patients were analyzed.The changes of serum leptin，PRA，AngⅡ，ALD level were investigated in obesity patients with hypertension after 8 weeks treatment with benazepril hydrochloride. Results The levels of serum leptin，PRA，AngⅡ and ALD in obesity patients with hypertension were significantly higher than those in simple obesity patients and healthy controls，and were related to hypertension grading，the differences were statistically significant(P<0.05 orP<0.01).A positive correlation was found between serum leptin level and PRA，AngⅡ，ALD in obesity patients with hypertension(r=0.497，0.861，0.628，P<0.05 orP<0.01).And a positive correlation was found between serum leptin and ALD in obesity patients(r=0.675，P<0.01).A positive correlation was found between blood pressure level and serum leptin，PRA，AngⅡ，ALD level in all obesity patients(r=0.519，0.629，0.875，0.539，P<0.05 orP<0.01).The levels of serum leptin，AngⅡand ALD were significantly decreased after treatment with benazepril hydrochloride in obesity patients with hypertension(allP<0.01). Conclusions Leptin resistance exists in obese people.Leptin could lead to an increase of blood pressure in obesity patients with hypertension through regulating the RAAS activity.

Obesity； Hypertension； Leptin； Renin-angiotensin-aldosterone system； Benazepril hydrochloride

金卫东，电子信箱：jwdtreasure@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.005

2016-09-19)