吕怡 刘剑州 陈未 方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(吕怡、陈未、方理刚)，心外科(刘剑州)

·疑难病例分析·

第52例：临床表现反复发热伴栓塞

吕怡 刘剑州 陈未 方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(吕怡、陈未、方理刚)，心外科(刘剑州)

注：吕怡现工作单位山西医科大学第一医院老年科

发热； 栓塞； 残余漏； 内皮化不全

患者女性，23岁，因“反复发热9个月，右侧肢体无力1个月”于2016年7月7日急诊入院。患者2015年11月至2016年5月期间，无明显诱因反复出现发热、寒战，伴头疼，体温最高为40 ℃，多次就诊于当地医院，给予抗生素治疗(具体方案不详)，抗生素使用疗程3～10 d不等。使用抗生素期间患者体温可降至正常，停用抗生素7～15 d后体温再次升高。2016年5月患者因间歇发作言语不利，一过性意识丧失和复视，于当地医院行头颅磁共振成像检查提示脑白质脱髓鞘改变可能，给予静脉输注甲基泼尼松龙，剂量从240 mg/d渐减量至80 mg/d，随后更改为口服泼尼松龙50 mg/d，入我院时泼尼松龙剂量调整至20 mg/d。同年6月患者出现一次突然倒地，伴左眼一过性黑矇，右上肢无力，持续约半小时后自行恢复，发病过程患者意识清楚，之后右上肢肌力逐渐下降。当地医院行头颅CT及磁共振成像检查考虑为多发脑梗塞。骨髓涂片为感染性骨髓象。给予扩血管药物及阿司匹林100 mg/d治疗。同年7月患者因突发左眼视物模糊、言语不利，右上肢无力加重伴右下肢疼痛、痉挛就诊于我院急诊。病程中间断出现四肢及面部皮疹。患者2008年因房间隔缺损行经皮房间隔缺损封堵术，外院近期多次复查经胸超声动图未见明确赘生物及封堵器术后残余漏。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压116/78 mmHg。口角稍左偏，言语欠清，伸舌右偏，右上肢肌力0级，左下肢肌力4级，左上肢肌力5级，右侧指鼻试验阳性、跟膝胫试验欠稳准，右上下肢腱反射活跃～亢进，右侧浅感觉减退。心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未及；双下肢不肿；未见皮肤和黏膜瘀点、甲床下线状出血、Osler结节或Janeway损害。外院实验室检查：白细胞计数17.5×109/L，中性粒细胞百分比75.2%，血红蛋白110 g/L。入院后实验室检查：白细胞计数9.67×109/L，中性粒细胞百分比44.2%，血红蛋白111 g/L，血沉43 mm/第1小时，高敏C反应蛋白56.01 mg/L，类风湿因子20.5 IU/ml，降钙素原0.09 ng/ml，抗β-2糖蛋白-Ⅰ47 RU/ml；血生化、尿常规未见明显异常，补体、免疫球蛋白、抗核抗体谱、狼疮抗凝物、抗ENA抗体、系统性血管炎相关自身抗体谱等均为阴性；全身外周动静脉超声检查未见明显异常。整个病程共进行6次血培养检查，需氧菌及厌氧菌培养结果均为阴性。2016年7月11日头颅磁共振成像检查提示左侧内囊后支异常信号，考虑亚急性脑梗死；左侧尾状核头、右侧半卵圆中心多发斑点异常信号，考虑慢性缺血性改变；脑内多发微小出血灶。双肾CT提示双肾多发楔形强化减低，缺血改变可能。

分析 对于有先天性心脏病史，持续性发热，伴有多器官栓塞并发症的患者，应高度怀疑感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)[1]。IE常发生于有基础心血管疾病的患者，如原发瓣膜病变、先天性心脏病、风湿性心脏病等。本患者为年轻女性，临床表现为发热、栓塞、皮疹，既往无脑血管疾病危险因素，尚需与某些自身免疫性疾病相鉴别。抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)的特点是在有抗磷脂抗体实验室证据的情况下，出现静脉或动脉血栓形成或特定病理妊娠。无明显脑血管疾病危险因素的年轻患者发生血栓性脑卒中时应怀疑APS。在APS中，常见血小板计数减少，血栓栓塞和网状青斑。本患者为年轻女性，既往无脑血管疾病危险因素，出现脑、肾动脉栓塞，外院查抗β-2糖蛋白-Ⅰ偏高，因而存在APS的可能，但是入院后复查抗磷脂抗体阴性，抗β-2糖蛋白-Ⅰ为22 RU/ml(参考值<20 RU/ml)；病程中多次查血小板计数无明显变化，查体未见明显网状青斑，因此APS证据不足。由于患者多次实验室检查提示血细胞沉降率、高敏C反应蛋白增快，类风湿因子高于正常，应与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)相鉴别。患者入院后完善相关检查，结合患者病史无明显关节疼痛、晨僵和活动障碍等典型临床表现，实验室检查抗环瓜氨酸肽抗体和抗核抗体为阴性，故不考虑RA；另外需要与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)进行鉴别。年轻女性出现免疫系统异常(表现为多项抗核抗体阳性)是SLE的突出特征。本患者为年轻女性，有心内膜炎及血栓栓塞表现，病程中曾有皮疹出现，但无关节炎、皮损、脱发、口腔溃疡等特殊的临床表现，实验室检查相关抗体检测均为阴性，因此排除SLE可能。根据2015年欧洲心脏病学会有关IE的管理指南[1]指出，IE患者实验室检查可出现红细胞沉降率和C反应蛋白增高，正细胞正色素性贫血，以及高球蛋白血症、冷球蛋白血症、循环免疫复合物等指标非特异性异常，有时会误认为自身免疫性疾病，临床上应小心甄别。

入院后经胸超声心动图(TTE)检查提示，房间隔中段封堵器左房侧靠近二尖瓣环侧可见大小24 mm×8 mm中低回声影附着，在心腔内摆动(图1)；封堵器近房顶处可见左向右分流束，宽约8 mm。经食管超声心动图(TEE)检查进一步证实，房间隔封堵器侧缘近二尖瓣处可见大小约18.6 mm×3.5 mm中等强度长条状回声影附着；房间隔中上部回声失落，宽约7～9 mm(图2、3)。

分析 TTE、TEE、血培养、临床症状是IE诊断的基石[1]。由于封堵器在超声心动图上通常表现为强回声，影响对赘生物的观察。与TTE相比，TEE能够更好地观察心脏内部结构，在检测自体瓣膜赘生物、人工瓣膜赘生物、瓣周脓肿及其他化脓性并发症中的敏感性更高。根据赘生物不同的形态、位置及影像学表现可以对其进行鉴别。需要与菌性赘生物鉴别的有纤维样赘生物(Lambl′s赘生物)、心脏乳头状纤维瘤、心脏粘液瘤等。Lambl′s赘生物是位于瓣膜闭合缘的细长的纤维状丝样物，为无菌性赘生物。本病例赘生物附着于封堵器伞盘处，根据其位置可除外Lambl′s赘生物。心脏乳头状纤维瘤是一种少见的原发性心脏良性肿瘤，多见于瓣膜，特征是带蒂且可移动、外观呈海葵样；本病例赘生物呈条索样，根据不同的形态特征，可与乳头状纤维瘤相鉴别。心脏粘液瘤是最常见的原发性心脏肿瘤，起源于心内膜下具有多向分化潜能的间叶细胞，典型表现是有蒂，多呈均匀中等回声团块影；本病赘生物形态不符合粘液瘤。

血培养阳性是诊断IE的最直接证据。在多种微生物导致的IE中，链球菌感染是社区获得性IE常见的原因，而院内感染最常见的致病菌为葡萄球菌[2]。该病例的病程初期并没有明确的感染病史，根据流行病学特点，考虑链球菌感染可能性大；病程中患者多次住院，使其获得葡萄球菌感染几率增加，因此在抗生素的选择方面需要同时覆盖链球菌和葡萄球菌。在所有IE患者中，血培养阴性的IE占31%[1]。血培养阴性并不能排除IE。血培养阴性主要考虑可能有以下3种可能：(1)前期大量使用抗生素；(2)微生物培养技术不适当；(3)感染了高度苛养的细菌或非细菌性病原体。在寻找IE证据的同时，应与非细菌性血栓性心内膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE)及真菌性心内膜炎相鉴别。与IE不同，NBTE多数仅以栓塞为首发表现，常见于晚期恶性肿瘤、系统性红斑狼疮或高凝状态者。本患者前期的典型临床表现为持续性发热，栓塞症状在其发热后出现；病因方面根据相关辅助检查排除恶性肿瘤可能；根据其临床表现及实验室检查不支持系统性红斑狼疮的诊断；追问病史患者未使用特殊药物(如避孕药、雌孕激素等)，没有证据支持患者存在高凝状态；因此本病例在病因方面与NBTE不相符。NBTE赘生物是由无菌性血小板与纤维蛋白、免疫复合物及单核细胞相互交织而成，常沉积在心脏瓣膜上；使用抗生素效果差。本患者尽管多次血培养阴性，但是疗程中使用抗生素治疗有效，因此本病例IE可能性大。由于本例患者有异体植入物病史，明确的脑动脉及肾动脉栓塞表现，超声心动图提示较大的赘生物，血培养阴性等情况，需要与真菌性心内膜炎相鉴别。真菌性心内膜炎最常见的致病菌是假丝酵母菌；多见于人工心脏瓣膜术后早期或静脉注射毒品及 HIV感染者等。由于其赘生物体积更大，因此真菌性心内膜炎更易引起动脉栓塞；临床表现常见心脏受累的症状及体征(如呼吸困难、水肿、新发心脏杂音或杂音改变等)，但是IE体征如Osler结节、Roth斑、Janeway病损等在真菌性心内膜炎时并不常见。本例患者心内感染发生于术后8年，实验室检查并没有真菌感染的证据，因此不支持真菌性心内膜炎诊断。

2016年7月下旬，患者转入心外科，在全麻下行封堵器取出术、赘生物清除术及房缺修补术。手术探查见近肺静脉房间隔与封堵器分离，占整个封堵器周径的1/3，形成残余漏，大小约30 mm×20 mm(图4)；伞盘周边可见少许脓苔残留；在封堵器左心房面近二尖瓣处赘生物形成，大小约30 mm×10 mm，封堵器内皮化不全，以左心房面为著。取下封堵器后，用自体心包片修补房间隔缺损。赘生物组织病理检查：炎性渗出物、肉芽组织及广泛玻璃样变的纤维组织显急性及慢性炎。赘生物细菌培养及涂片结果为阴性。

分析 目前临床对于如房、室间隔缺损、动脉导管未闭等先天性心脏病常采用介入封堵治疗。封堵术后IE是非常严重的并发症，影响患者的预后及生存率。但是目前对于封堵器术后迟发IE的报道罕见，由于缺乏大样本的临床研究，目前其发病率尚不明确。根据动物实验显示，封堵器植入术后3个月即可实现封堵器表面内皮化[3]。本例患者房间隔缺损封堵治疗8年后封堵器仍然存在内皮化不全并且出现较大范围的残余漏，考虑可能与封堵器塑形不良有关。伞盘与房间隔组织未能紧密贴附，内皮细胞无法爬行生长于封堵器表面而导致内皮化不良。封堵器残余漏形成左向右的血

图1 TTE显示赘生物附着于房间隔封堵器左心房面近二尖瓣水平；图2 TEE显示房间隔水平封堵器与房间隔之间回声失落；图3 彩色多普勒显示房间隔水平可见左向右彩色分流束；图4 手术探查见封堵器与房间隔分离，形成裂隙，约占封堵器周径的1/3

液分流，明显的压力差使得分流血液直接冲击心内膜使其受损。因此，封堵器内皮化不全及残余漏造成心房内血流动力学改变，促进赘生物的形成。

患者术后恢复良好，给予静脉输注阿米卡星0.4 g/d，阿莫西林钠/克拉维酸钾1.2 g/8 h抗感染治疗。患者分别于术后2周及6周门诊随访，无不适主诉；抗生素术后使用6周停药。近期对患者进行电话随访，患者一般情况好，右上肢肌力恢复至4+级，精细动作欠佳。

本例提示 对于发热伴心内器械置入的患者不能轻易放弃IE的诊断，TEE有助于进一步明确心内改变。去除置入的装置和切除病灶是治愈器械相关心内膜炎的关键。

利益冲突：无

[1] Habib G，Lancellotti P，Antunes MJ，et al.2015 ESC Guidelines

for the management of infective endocarditis：The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC).Endorsed by：European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)，the European Association of Nuclear Medicine (EANM) [J].Eur Heart J，2015，36(44)：3075-3123.DOI：10.1093/eurheartj/ehv319.

[2] Selton-Suty C，Célard M，Le Moing V，et al.Preeminence of staphylococcus aureus in infective endocarditis：a 1-year population-based survey [J].Clin Infect Dis，2012，54(9)：1230-1239.DOI：10.1093/cid/cis199.

[3] Walpot J，Amsel B，Rodrigus I，et al.Late infective endocarditis of an atrial septal occluder device presenting as a cystic mass[J].Echocardiography，2011，28(6)：E131-133.DOI：10.1111/j.1540-8175.2011.01387.x.

(本文编辑：谭潇)

Case 52：persistent fever with embolic events

LyvYi，LiuJianzhou，ChenWei，FangLigang

DepartmentofCardiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730，China(LyvY，ChenW，FangLG)；DepartmentofSurgery，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730，China(LiuJZ)

Correspondingauthor：ChenWei，Email：chenwei6@medmail.com.cn

Fever； Embolism； Residual shunt； Imcompleted endothelialization

陈未，电子信箱：chenwei6@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.014

2017-03-07)