陶丽莹, 刘冰熔

黑龙江省哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科,黑龙江 哈尔滨 150001

综述

胃肠道间质瘤治疗策略的研究进展

陶丽莹, 刘冰熔

黑龙江省哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科,黑龙江 哈尔滨 150001

胃肠道间质瘤(gastrointestional stromal tumors, GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞(Cajal细胞)最常见的间叶源性肿瘤，占间叶源性肿瘤的18%，占消化道肿瘤的1%。由未分化或多潜能分化的梭型或上皮样细胞组成，具有恶性潜能，其对传统放疗及化疗敏感性均较差，且早期不易被诊断。随着治疗方法的不断改良，以手术治疗为主，靶向治疗为辅的治疗方法已推出，下面就治疗方法的研究新进展作一概述。

胃肠道间质瘤；外科切除；内镜手术；伊马替尼

胃肠道间质瘤(gastrointestional stromal tumors, GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞(Cajal细胞)最常见的间叶源性肿瘤，占间叶源性肿瘤的18%，占消化道肿瘤的1%[1-3]，好发于胃肠道的任何部位，包括胃、小肠、十二指肠、直肠、结肠、阑尾和食管，发生率依次降低，也可发生于胃肠道外、网膜、肠系膜、腹膜外。GISTs最突出的特点是其不可预知的多变生物学行为，既不能定义为良性，更不能定义为恶性肿瘤，而是具有恶性倾向的交界性肿瘤，其恶性倾向一般取决于肿瘤的大小、部位和术后病理所示核分裂象的比例。其好发于40～70岁的中老年人群，男性多于女性。GISTs存在CD117基因弥漫性强表达，从发病病因来看，可由KIT和血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)等基因功能获得性突变，导致络氨酸激酶异常激活而促使其发展，分KIT突变型和PDGFRA突变型，前者多见[4-7]。在免疫组化中可显示KIT蛋白阳性，若为阴性，仅存在KIT和PDGFRA基因即可诊断。

1 GISTs危险度分级及诊断

根据GISTs的分布部位不同，其临床表现也各异，大部分患者早期无明显临床症状，一经诊断大多已经为恶性。其临床表现可有腹痛、腹胀、反酸、烧心、早饱等腹部不适，消化道出血、贫血等相关症状。对于GISTs的危险程度分级很重要，可指导临床治疗方法的选择。TNM的分级存在局限性，一般不被推荐进行肿瘤的分级。现根据欧洲临床肿瘤协会(ESMO)制定的危险度分级[8]和《2013年版WHO软组织肿瘤分类》修订[9-10]，根据肿瘤的大小、核分裂象比例及发病部位进行分级(见表1)。而GISTs的诊断可根据患者的临床症状、体征、内镜检查、CT/MRI对肝脏及骨盆进行评估，MRI是获取直肠GISTs标本的最理想方法，根据其形态学及免疫组化结果(可表达CD117和/或DOG1阳性)进行诊断[11-12]，仍存在5%肿瘤对其表达阴性，那么只要活检存在KIT或PDGFRA基因突变，也可诊断为GISTs。

2 GISTs的治疗

2.1 传统的外科手术治疗外科手术切除是传统的治疗方法，手术的目标是实现瘤体的完整切除即R0切除(切缘肿瘤细胞为阴性)，但R0切除会造成器官功能缺失，即使术前使用辅助药物治疗机体不能受到帮助或不能被利用，故患者可行R1切除(即切缘可见肿瘤细胞残留)。因腹腔内转移及不良预后，手术一定要避免瘤体假包膜的破裂，因GISTs肿瘤淋巴结转移罕见，故不常规行淋巴结清扫。根据瘤体的部位可选择相应术式，位于食管、小肠、结肠的GISTs应选择扩大切除术。对于胃的GISTs可选择楔形手术切除，在某些情况下，根据肿瘤的大小、形状可选择广泛手术，如部分或全胃切除术[13]。根据国际联合癌症网络指南推荐，对于>2 cm的GISTs行R0切除术的患者需在3～5年内每隔3～6个月行腹部骨盆的CT检查[14]。现阶段伊马替尼的治疗广泛应用于外科手术术后的患者。

表1 原发GISTs切除后的危险度分级

Tab 1 Risk classification of primary GISTs to remove

危险度分级肿瘤大小(cm)核分裂象(50高倍视野)肿瘤原发部位极低≤2≤5任何部位低2～5≤5任何部位中≤26～10任何部位2～56～10胃5～10≤5胃高任何任何肿瘤破裂>10任何任何部位任何>10任何部位>5>5任何部位2～5>5非胃原发5～10≥5非胃原发

2.2 腹腔镜手术治疗随着新技术的出现，腹腔镜手术切除局限的GISTs已经逐渐取代传统的外科手术。根据大量实验证明，腹腔镜手术相比开腹手术创伤小，具有术后恢复快，胃肠道功能恢复快等优点[15-17]，腹腔镜手术的原则就是只要能确保瘤体完整切除，且保持瘤体完好和防止瘤体假包膜破裂。

2.3 内窥镜下相关治疗常规的超声胃镜检查明确GISTs的起源层，对于术前准备很重要，GISTs的大小一般在几毫米到35 cm，大多为5～8 cm[18]，并且大多起源于肌层，常突向腔内。内窥镜下瘤体切除术及其他相关治疗方法已经应用于GISTs，如内镜下黏膜切除术(endoscopic submucosal dissection, ESD)、内镜下固有肌层剥离术(endoscopic mucosal dissection, EDM)、内镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection, EFR)、经黏膜下隧道内镜切除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)等。

2.3.1 ESD：随着内镜技术的不断发展，很多病变都可以通过ESD进行治疗，ESD的基本步骤为首先对肿瘤表面边界进行标记，随后沿边界切开，用Hook刀、IT刀等将瘤体剥离。很多研究[19-20]表明，起源于肌层的瘤体成功切除率为64%～94%，穿孔率为0～12%。Wang等[21]研究报道86例GISTs患者行ESD将瘤体全部切除术后，仍有5.8%的局部复发率。

2.3.2 EDM： Liu等[22]介绍了一种新的技术，即EDM通过一个纵向切口切开肌层，将瘤体取出，然后用金属夹子线性缝合。31例均起源于固有肌层的患者行EDM切除，97%全部切除，13%的穿孔率。在很大程度上推动了GISTs内镜下治疗的发展。

2.3.3 EFR： EFR首次出现是由Ikeda等[23]通过在猪胃的ESD技术基础上研发出的EFR，它的出现打破了ESD技术在大多突出于腔外的GISTs治疗的困境，EFR是人工主动造成胃壁的穿孔，以最低限度的破坏性治疗GISTs。主要步骤为：首先做一个深达固有肌层的环形切口，并通过浆膜层创造一个人工穿孔，再用圈套器将肿瘤从固有肌层及浆膜层的组织中移除，最后应用金属夹子将穿孔缝合[24-25]。因EFR技术在术中可能会造成胃壁的穿孔，这就需要内镜工作经验丰富，技术良好的医师进行手术，并保持术中动作轻柔，保证瘤体假包膜完好无破损。

2.3.4 STER： STER是内镜下治疗的创新型技术，可以预防EFR造成的胃壁穿孔，是通过切开瘤体近端的黏膜表面后经黏膜下层潜行至瘤体，直视下切除肿瘤。这项技术是治疗起源于固有肌层的GISTs最有前途的方法，但也存在气胸及皮下气肿并发症的风险[26]。

2.3.5 腹腔镜与内镜联合治疗(laparoscopic endoscopic collaborative procedures)： Izumi等[27]在切除食管上皮肿瘤术中第一次应用双镜联合技术。由于单一的腹腔镜楔形切除术可能造成胃体积的减少，并且无法行特殊部位的肿瘤如贲门及幽门处的GISTs切除，为此双镜联合手术的出现改变了这一现状，其可以直视下进入腹腔准确定位后将胃壁浆膜的病变剥离，再通过人工缝合，经内镜将其余病变瘤体移除。随着技术的发展，为减少切除瘤体时切除过多胃壁组织，并防止腹腔感染的发生，新兴技术非暴露反转壁手术(non-exposed wallinversion surgery, NEWS)诞生，其主要分为7个步骤：(1)使用内镜标记黏膜周围病变；(2)使用腹腔镜在相对浆膜层标记病变；(3)通过内窥镜在黏膜下注射透明质酸盐；(4)腹腔镜下将浆膜肌层切开；(5)人工缝合浆膜肌层；(6)自发倒转病变；(7)环形切开黏膜肌层[28-29]。从理论上讲，这项技术可以防止腹腔感染，因为在黏膜肌层切除前已经将浆膜及肌层缝合[28]。双镜联合技术可以应用于超过一半胃壁或突出腔外的GISTs，解决了单一内镜治疗的弊端。

2.4 药物辅助治疗尽管手术治疗可以将一部分GISTs治愈，但仍存在40%的复发率，大多发生在术后5年内。由于GISTs对放疗、化疗均不敏感，欧洲肿瘤内科协会(european society for medical oncology，ESMO)2014年版GISTs临床指南指出：伊马替尼是进展期、转移、复发和中-高危风险GISTs患者的一线标准治疗药物[30]。伊马替尼是通过竞争性抑制ATP的结合，抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化中断下游细胞增殖[31]。推荐剂量为400 mg/d，如果确诊KIT外显子9突变，增加剂量至800 mg/d。随着科技的发展，治疗GISTs的二、三线药物诞生，ESMO及美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指出患者行伊马替尼治疗一段时期后，病情开始进展或不耐受伊马替尼时，可更换二线药物——舒尼替尼[30,32]。然而对于伊马替尼及舒尼替尼仍存在耐药时，可使用三线药物，如瑞格菲尼、索拉菲尼，其多用于治疗晚期GISTs患者。这种辅助药物的使用还可以应用于术前，不仅可以降低手术风险，如瘤体破裂、术中出血等[30,33]，还可以缩小瘤体体积，从而保护不可实施R0切除术的患者的瘤体毗邻器官，以及使切缘尽可能保持阴性。

对于伊马替尼治疗起始有效或疾病稳定后6个月复发即继发性耐药[34]，针对其继发性耐药的机制，可有以下治疗措施：(1)新型酪氨酸激酶抑制剂(KITs)：氟马替尼、瑞格菲尼等，其不是特定位点突变拮抗剂，而是多靶点KITs，因GISTs继发性耐药突变具有异质性；(2)伊马替尼联合下游通路靶向抑制剂：联合下游信号分子PI3K抑制剂，联合mTOR抑制剂，或联合两种抑制剂已经成为治疗GISTs的KITs耐药治疗的新理念；(3)较少应用KIT/PDGFRA途径的靶向抑制，如热休克蛋白抑制剂、极光激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等使用，已经备受关注；(4)诱导静止期GISTs细胞凋亡[35]。

由于GISTs的生物学特性，对于诊断及治疗方案的选择尤为重要，临床工作者需根据其临床病理学及免疫指标进行分级，然后根据个体化制定治疗措施。对于GISTs的治疗仍以手术为主，药物辅助治疗的原则进行临床指导治疗。新理念的药物治疗不应仅局限于分子生物阶段，希望更多的学者研究出治疗GISTs新药物。

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(责任编辑：马 军)

The advance of therapeutic strategies of gastrointestinal stromal tumors

TAO Liying, LIU Bingrong

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are a group of common tumors, which originated in gastrointestinal mesenchymal stem cells (Cajal cells) independently, accounts for 18% of all mesenchymal tumors and 1% of all gastrointestinal neoplasms. GISTs consist of undifferentiated pluripotent differentiation types of spindle or epithelioid cells, which is potentially malignant, less sensitive to traditional radiotherapy and chemotherapy, and difficult to diagnosis. Treatment of GISTs is progressive, and the surgical resection is the first choice, supplemented with targeted therapy. The advance on treatment methods of GIST was reviewed in this article.

Grastrointestional stromal tumors; Surgical resection; Endoscopic therapy; Imatinib

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.027

陶丽莹 ，硕士， 专业学位。E-mail：406346148@qq.com

刘冰熔，主任医师，教授，博士生导师。E-mail：bingrongliu@qq.com

R573.9

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0214-04

2016-04-06