易钊泉，范 春

湘潭市第一人民医院 1.重症医学科； 2.老年医学科，湖南 湘潭 411101

脓毒症肝损伤的临床研究

易钊泉1，范 春2

湘潭市第一人民医院 1.重症医学科； 2.老年医学科，湖南 湘潭 411101

目的分析脓毒症肝损伤的临床特征、分类及预后，为其临床早期诊断及治疗提供依据。方法选取湘潭市第一人民医院2013 年1 月-2015年12 月收治的脓毒症住院患者320例，分为肝功能正常组、肝损伤组(胆汁淤积型组、肝细胞型组、缺血缺氧型组)，肝损伤组还分为有黄疸症状组和无黄疸症状组，结合患者预后进行统计分析。结果111例脓毒症肝损伤患者中，老年患者发生率明显高于其他组，男性发病率高于女性。病理分型以胆汁淤积型最常见。预后不良率影响因素：年龄≥40岁、男性、病理分型为缺血缺氧型、伴有黄疸症状。结论中老年、男性、缺血缺氧病理特征、黄疸症状，提示脓毒症肝损伤患者预后不佳。

脓毒症肝损伤；胆汁淤积型；肝细胞型；缺血缺氧型；黄疸；预测

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，病情进展通常可导致患者多器官功能衰竭而死亡[1]。从1837年人们已经开始认识到脓毒症可导致肝功能损伤及黄疸等并发症[2]。但目前国际上对脓毒症肝损伤的发病机制尚不明确，临床无明确的诊断标准。感染相关的患者出现黄疸，往往容易被忽略而误诊、漏诊[3]。因此本研究回顾性分析2013年1月-2015年12月湘潭市第一人民医院重症医学科收治的脓毒症肝损伤患者111例，研究其发病因素、临床表现和患者预后的影响因素分析，并深入阐明脓毒症肝损伤的病理生理改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性研究方法，对湘潭市第一人民医院2013 年1 月-2015年12 月收治的脓毒症患者的临床资料进行研究，入选患者均符合2001 年国际脓毒症会议关于脓毒症的诊断标准，均符合以下两个方面：(1)感染临床表现和病理过程通过C反应蛋白和降钙素原的升高或血培养阳性检测而证实。(2)具有下列临床表现中两项以上者：① 体温>38°C或<36 °C；② 心率>90次/min；③ 呼吸频率>20次/min或过度通气，PaCO2<32 mmHg；④ WBC>12×109个/L或<4×109个/L或幼粒细胞>10%。肝损伤诊断标准需至少符合以下一个方面：① 总胆红素(TBIL)﹥34 μmol/L;② 谷草转氨酶(AST)≥41 IU/L;③ 丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥41 IU/L;④ γ-谷氨酰转移酶(GGT)≥51 IU/L[4]。排除标准：既往有慢性病毒性肝病、梗阻性黄疸、酒精性肝病、药物性肝损伤、肝脓肿、肝肿瘤、自身免疫性肝病、代谢性肝病及本次住院因病毒性肝炎或慢加急性肝损伤患者；住院病历资料不全而影响统计分析者。

脓毒症患者所致肝损伤以病因分类：(1)休克肝(缺血缺氧型)：低血压或休克而出现肝脏急性炎症病变的综合征。肝功能检测：AST>200 IU/L，ALT>200 IU/L，GGT<100 IU/L，肝酶学可迅速下降[5]。(2)肝细胞性黄疸：伴有轻重不等的肝细胞衰竭的症状与体征，TBIL<200 mmol/L。(3)胆汁淤积性黄疸：TBIL浓度升高，少数可达510 mmol/L以上，其中以结合胆红素升高为主，占血清TBIL>60%[6]。

1.2 研究方法根据出院病情转归情况，将患者预后分为：预后良好(治愈，好转)、预后不良(恶化，死亡)。统一设计表格，从患者住院病历中记录纳入的相关临床资料。

1.3 统计学分析采用SPSS 17.0 软件进行统计分析。两组间比较采用t检验。计数资料组间比较采用χ2检验，多样本均数间两两比较采用q检验。Logistic回归分析，筛选预后独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征共收集脓毒症患者320例，男173例，女147例，年龄3～89 岁，中位年龄62岁，肝功能检测中位数：TBIL=0.8 mg/dl (0.1～44.9 mg/dl)，AST=37 IU/L (1～1 027 IU/L)， ALT=24.5 IU/L(1～1 208 IU/L)，GGT=30 IU/L (1～1 471 IU/L)。主要病因为：肺部感染(28.1%)、尿路感染(主要在急性肾盂肾炎)(13.1%)、急性上呼吸气道感染主要表现在婴儿(咽炎、扁桃体炎、喉炎、鼻窦炎)(5.0%)、细菌性肠炎(8.4%)、细菌性皮肤感染如蜂窝组织炎和褥疮在长期卧床的患者(7.8%)和急性梗阻性化脓性胆管炎(6.9%)。合并基础疾病主要包括恶性肿瘤(12.8%)、糖尿病(10.0%)、脑血管疾病(7.8%)、慢性心功能不全(7.8%)、慢性肾衰竭(6.3%)、慢性阻塞性肺部疾病(3.8%)(见表1)。

2.2 脓毒症肝损伤患者分类及影响因素320例脓毒症患者中，209例为正常肝功能组，男100例，女109例；111例为脓毒症肝损伤患者，男73例，女38例。脓毒症肝损伤患者，根据病因分类：胆汁淤积型53例(47.7%)、肝细胞型24 例(21.6%)、缺血缺氧型34例(30.6%)。年龄<40岁者13例，其中胆汁淤积型3例(23.1%)，肝细胞型9例(69.2%)，缺血缺氧型1例(7.7%)；年龄≥40岁者98例，其中胆汁淤积型为50例(51.0%)，肝细胞型15例 (15.3%)，缺血缺氧型33例(33.7%)。

入院时出现感染相关肝损伤患者64例(57.7%)，入院后1～6 d出现肝损伤患者28例(25.2%)，入院后7～19 d出现肝损伤患者15例(13.5%)，入院1个月后出现肝损伤患者4例(3.6%)(见图1)。

表1 脓毒症患者一般资料

Tab 1 General information of patients with sepsis

例数构成比(%)性别(男)17354.1主要原发疾病 肺部感染9028.1 尿路感染4213.1 小儿急性上呼吸气道感染165.0 细菌性肠炎278.4 细菌性皮肤感染257.8 急性梗阻性化脓性胆管炎226.9主要基础疾病 恶性肿瘤4112.8 糖尿病3210.0 脑血管疾病257.8 慢性心功能不全257.8 慢性肾衰竭206.3 慢性阻塞性肺部疾病123.8

图1 脓毒症肝损伤在不同时间段发病率比较

Fig 1 Distribution of incidence rates with sepsis-associated liver injury

脓毒症肝损伤年龄段发病率为：3～15岁10例(9.0%)、16～60岁14例(12.6%)、61～75岁44例(39.6%)、>76岁43例(38.7%)，在老年患者中发生率明显高于其他组(P<0.05)。男女发病率比较中，男性(73例，65.8%)高于女性(38例，34.2%),差异有统计学意义(P<0.05)。男性占胆汁淤积型组(71.7%)、肝细胞型组(62.5%)、缺血缺氧型组(58.8%)比例，与正常肝功能组(47.8%)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，<40岁的患者中，男性：胆汁淤积型组73%、肝细胞型组72%、缺血缺氧型组100%，≥40岁的患者中，男性：胆汁淤积型组70%、肝细胞型组56%、缺血缺氧型组58%。脓毒症肝损伤患者(TBIL>3.0 mg/dl)中，伴有黄疸症状者为22.5%，其中胆汁淤积型患者中18例(34%)伴有黄疸，肝细胞型患者中4例(16.7%)伴有黄疸，34例休缺血缺氧型患者中3例(8.8%)伴有黄疸。组间比较,差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 脓毒症肝损伤组在相关影响因素下的比较

Tab 2 Comparison of different groups with sepsis-associated liver injury

分组例数<40/≥40(岁)男/女中位年龄(岁)TBIL>3.0mg/dl正常肝功能组209154/55100/10922-胆汁淤积型组533/5038/156618肝细胞型组249/1515/9534缺血缺氧型组341/3320/14693P值0.0070.0010.060.001

2.3 脓毒症肝损伤患者影响预后的危险因素脓毒症肝损伤患者预后较差，其预后不良率为27.6%。在1～15岁、16～60岁、61～75 岁、>76 岁，各自的预后不良率分别为2.2%、25.1%、45.8%和50.0%,差异有统计学意义(P=0.003)。男性与女性患者间预后不良率分别为39.5%、20.0%，差异有统计学意义(P=0.002)。正常肝功能组、胆汁淤积型组、肝细胞型组、缺血缺氧型组间预后不良率分别为49.0%、33.2%、64.5%、18.1%，组间比较,差异有统计学意义(P=0.0001)。

年龄<40岁脓毒症肝损伤患者预后不良率为：胆汁淤积型组0(0/3)、肝细胞型组0(0/9)、缺血缺氧型组100%(1/1)，而年龄≥40岁脓毒症肝损伤患者预后不良率为：胆汁淤积型组50.0%(25/50)、肝细胞型组60.0%(9/15)、缺血缺氧型组63.6%(21/33)。

脓毒症肝损伤伴有黄疸症状患者恶化率为68.3%，未伴有黄疸症状患者恶化率为45.1%，两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。将以上因素全部纳入Logistic回归分析(后退逐步法)，发现脓毒症肝损伤患者预后独立影响因素有：年龄≥40岁、男性、病理分类为缺血缺氧型、黄疸症状(见表3)。

表3 多因素分析预测指标的回归系数估计及检验

Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of independent risk factors for patients with sepsis-associated liver injury

危险因素B值标准误Waldχ2值P值OR值95%CI年龄(≥40岁)1.3151.0364.4310.0191.0891.528～2.721男性0.6390.1725.8160.0171.8231.749～2.881缺血缺氧型0.1460.5477.1740.0042.6101.275～3.497黄疸1.4870.3706.0400.0005.8795.396～8.580

3 讨论

脓毒症肝损伤是脓毒症患者常见并发症,可发生在脓毒症进程的各个阶段,其诊断标准尚未完全确定[7]。目前，临床上该类患者病死率仍然较高。因此，如能更好地了解脓毒症肝损伤流行病学特征和病理类型，早期识别出高危因素进而采取积极措施提前预防，可显著降低疾病病死率。

脓毒症肝损伤发病机制不同而分为原发性和继发性两类，原发性肝损伤主要是由于缺血及再灌注损伤致肝细胞缺血缺氧性损伤为主，继发性肝损伤主要由于炎性因子及感染内毒素导致的炎性损伤为主[8]。脓毒症肝损伤的高胆红素血症通常与胆汁酸转运障碍有关，与感染炎症反应导致的胆汁、胆红素代谢机制密切相关[9]。目前对这一疾病的病理生理机制仍处于研究探索中。脓毒症肝损伤的发病时间也是研究热点之一，临床上感染相关肝损伤在脓毒症早期就可以发生，我们的研究表明，在入院时出现肝功能异常占57.6%，入院后6 d内出现肝损伤占25.3%。我们认为，脓毒症肝损伤是脓毒症疾病早期的临床表现之一。

诊断脓毒症肝损伤目前缺乏特异性的标记物，临床上容易误诊为药物相关性肝损伤[10]。往往需要排除其他原因导致的肝损伤后才能诊断脓毒症肝损伤，特别是年龄>60岁的老年肝损伤患者中，感染因素密切相关，这与患者的免疫效力高低有关。其次，伴有恶性肿瘤、糖尿病和脑血管疾病等基础疾病的中老年患者也是脓毒症肝损伤的高危因素。性别因素中，男性比女性发病率高，差异有统计学意义。

本研究将脓毒症肝损伤患者分为以下三类：胆汁淤积型、肝细胞型、缺血缺氧型。前两种分型的病生基础与药物性肝损伤基本相似[11]。在胆汁淤积型黄疸患者中，本课题选取GGT作为胆汁淤积的标志物，发现胆酶分离现象增多，且患者预后较差，这与其他研究结论一致[12]。研究[13]证实，胆汁淤积型患者黄疸症状可以在感染早期发生，建议作为脓毒症早期的临床诊断依据。研究[14]发现，在重症监护病房的患者中40%有黄疸表现，其中34%的患者为脓毒症患者。另有研究[15]发现，由细菌感染导致的黄疸发生占20%，但这些研究的病例数均较少(<100例)。我们认为脓毒症可能通过使肝细胞线粒体膜脂质过氧化、抑制膜表面ATP酶活性、改变膜的通透性,致使线粒体肿胀、变性、功能丧失直至最终凋亡,由此而导致肝细胞功能障碍。在休克期患者，由于缺血缺氧致AST和ALP均明显升高，而GGT缓慢升高。治疗上如果缺血缺氧时间较短，积极预防再灌注损伤，在病情缓解后肝酶学均明显下降能预防肝衰竭的发生。

有研究[16]认为胆红素与肝酶学在脓毒症肝损伤生存者与死亡者间比较差异无显著性。我们研究表明脓毒症肝损伤伴有黄疸症状患者与无黄疸症状患者比较，前者预后较差。其次，在预测脓毒症肝损伤患者预后的病因学分类中，我们认为缺血缺氧型肝损伤预后不良率明显高于胆汁淤积型组和肝细胞型组。这些都由疾病的发病机制所决定。而老年患者(≥40岁)机体免疫力下降预后较差，但性别因素(男性)导致的预后差异的原因尚不明确，有待下一步研究。

总之，老年男性脓毒症肝损伤患者，尤其伴有黄疸症状发生，是在临床上诊断和预测脓毒症预后的重要因素。在脓毒症疾病早期应该及早纠正患者缺血缺氧病理生理表现，能有效改善患者预后。

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(责任编辑：王全楚)

勘误：本刊2017年第1期46页第一作者关月《十二指肠球部胃黏膜异位63例内镜表现与临床分析》图1C(左图)替换为右图。

Clinical research on sepsis-associated liver injury

YI Zhaoquan1, FAN Chun2

1.Department of Intensive Care Unit; 2.Department of Geriatrics, the First People’s Hospital of Xiangtan City, Xiangtan 411101, China

Objective To investigate the clinical features, disease type classification and prognosis of sepsis-associated liver injury, and provide the basis for early diagnosis and treatment.Methods There hundred and twenty patients with sepsis treated in the First People’s Hospital of Xiangtan City from Jan. 2013 to Dec. 2015. They were classified into normal liver function group, and sepsis-associated liver injury group (cholestatic group, hepatocellular group and ischemia hypoxia group). Sepsis-associated liver injury patients were further classified into jaundice group and without jaundice group.Results Among the 111 patients with sepsis-associated liver injury, the incidence of elderly patients was significantly higher than other groups (P<0.05). The incidence of male was significantly higher than female (P<0.05). Cholestatic was most common. The poor prognosis factors included age≥40 years old, males, ischemia hypoxia and jaundice.Conclusion The males, elderly, ischemia hypoxia and jaundice are significant predictive signs of poor prognosis in patients with sepsis-associated liver injury.

Sepsis-associated liver injury; Cholestasis; Hepatocellular; Jaundice; Prognosis

湖南省卫生计生委2016年度科研计划课题(B2016177)

易钊泉，硕士，副主任医师，研究方向：脓毒症与肝脏疾病。E-mail: bingbing20110127@aliyun.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.023

R631

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0199-04

2016-06-14