李莉+叶晓芬+王东晓

摘 要 1例78岁老年慢性肾功能不全患者，因肺部感染使用头孢吡肟，治疗第7天出现情绪烦躁、胡言乱语、嗜睡等精神症状。临床药师考虑为头孢吡肟蓄积导致的精神系统不良反应，根据肾功能情况建议减量为0.5 g ivgtt q24h，医生采纳，但考虑感染未完全控制，减量为1g ivgtt bid。患者精神系统症状无明显缓解，后建议停用头孢吡肟改用头孢哌酮舒巴坦，临床医生采纳，并继续常规隔日血液透析。在停用头孢吡肟2 d后，患者神志好转，停用第7天患者神志清楚、对答切题、无四肢不自主运动，未造成远期不良预后。

关键词 头孢吡肟 肾功能不全 神经系统不良反应 临床药师

中图分类号：R978.11 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）09-0066-03

A case of nervous system adverse reaction induced by cefepime in patients with chronic renal insufficiency

LI Li1*， YE Xiaofen2， WANG Dongxiao3（1. Department of Pharmacy， Traditional Chinese Medicine Hospital of Gansu Province， Lanzhou 730050， China； 2. Pharmaceutical Preparation Section， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

ABSTRACT A 78-year-old man with chronic renal insufficiency was treated with cefepime due to pulmonary infection. Emotional irritability， nonsense， lethargy and other psychiatric symptoms occurred in this patient on the 7th day of treatment. Clinical pharmacist considered these symptoms were nervous system adverse reaction induced by the accumulation of cefepime and suggested to reduce its dosage to 0.5 g ivgtt q24h. The doctor accepted this advice， but considered that the infection was not completely controlled so the actual dosage was reduced to 1 g ivgtt bid. However， those psychiatric symptoms were not obviously relieved. Clinical pharmacists recommended to discontinue cefepime but use cefoperazone sulbactam instead. The doctor accepted this advice again and meanwhile let the patient continue routine daily hemodialysis. His consciousness was improved two days after discontinuation. The patient manifested clear mind and could accurately answer the question without limbs involuntary movement and the long-term adverse prognosis did not occur on the 7th days after treatment.

KEy WORDS cefepime； chronic renal insufficiency； nervous system adverse reaction； clinical pharmacist

1 病史摘要

患者，男，78岁，因“腹痛10小时”就诊，门诊诊断：急性胰腺炎。收入消化科病房。给予禁食、抗炎、补液、抑酸及抑制胰液分泌治疗，患者淀粉酶趋于正常，腹痛症状消失。住院第5天患者出现咳嗽、咳白黏痰，偶有低热，给予盐酸左氧氟沙星氯化钠+头孢哌酮/舒巴坦治疗3 d，患者症状缓解不明显，调整为美罗培南治疗2 d后加用万古霉素继续抗感染治疗10 d，患者无明显发热，但仍有咳嗽、咳痰，且出现胸闷、气短，平躺时尤甚，时有心悸，房颤心律。胸片示：双侧胸腔积液，双肺炎症。为进一步治疗转入呼吸科，转入时患者神志清，精神尚可，无腹痛，无发热，可进食流食，大便色暗绿，小便正常。

入院查体：体温36.8 ℃，脉搏：81次/min，呼吸：20次/min，血压148/98 mmHg。身高173 cm，体重68 kg。神志清，精神差，双下肺呼吸音低，可闻及散在湿啰音，心浊音界向两侧扩大，心律齐，主动脉瓣和主动脉瓣第二聽诊区可闻及收缩期3/6级收缩期吹风样杂音。腹部平软，无腹壁静脉曲张，无腹部压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音3次/min，双下肢无水肿。

辅助检查：①血常规：白细胞计数24.09×109/L；中性粒细胞百分比89%，其余基本正常；②肝功能：总蛋白57 g/L，白蛋白30 g/L，球蛋白27 g/L，其余基本正常；③肾功能：肌酐487 mmol/L，尿素氮42.7 mmol/L，其余基本正常；④肺CT：双侧少量胸腔积液并下叶膨胀不全改变，心包积液，双下肺斑片状阴影，考虑为炎性改变。

既往病史：高血压10余年，长期口服贝那普利片、盐酸维拉帕米、苯磺酸氨氯地平片，血压控制尚可。慢性肾功能不全6年余，一年前开始常规血液透析（每周2、4、6）。

转入诊断：①肺部感染，双侧胸腔积液；②急性胰腺炎；③慢性肾功能不全（尿毒症期）；④心律失常，阵发性心房颤动，心功能Ⅳ级；⑤高血压病3级（极高危）。

2 主要治疗经过及药学监护

患者老年，长期血液透析，近期住院治疗，临床医生考虑为医院获得性肺炎（HAP）并反应性胸腔积液可能性大。给予头孢吡肟2.0 g ivgtt bid抗感染；盐酸氨溴索注射液30 mg+布地奈德混悬液1 mg tid雾化吸入以祛痰、抗炎平喘并继续规律透析、抑制胰液分泌、补液、降压等治疗。患者治疗第7天出现烦躁情绪，时有胡言乱语。请临床药师会诊，考虑可能为头孢吡肟蓄积导致，根据肾功能情况建议将头孢吡肟减量为0.5 g ivgtt q24h。医生采纳，但考虑感染未完全控制，减量为1 g ivgtt bid。并请神经内科会诊给予奥氮平片治疗2 d，精神症状未好转。停用奥氮平，予醒脑静治疗3 d。患者呈现嗜睡状态，呼之不应，四肢不自主运动，偶有胡言乱语，狂躁。临床药师仍考虑为头孢吡肟蓄积导致的精神系统不良反应，建议停用。因患者胸闷、气短明显，临床医生考虑病情所致可能性较大，如心功能不全。于当日转心内科。转入后继续使用头孢吡肟1.0 g ivgtt bid，心内科治疗2 d患者仍神志不清，且较前有所加重。臨床药师会诊建议，停用头孢吡肟，改用头孢哌酮舒巴坦（2∶1）1.5 g ivgtt qd，遇每周2、4、6血液透析日，则透析后使用。2 d后患者神志略好转，呼之能应，四肢不自主运动减轻。7 d后观察患者精神继续好转，神志清楚，对答切题，无肢体不自主运动，偶有咳嗽、咳白色黏痰。

3 分析与讨论

本例患者为老年慢性肾功能不全（尿毒症期），长期血液透析，既往无神经精神病史，应用头孢吡肟7 d后出现情绪烦躁、胡言乱语、嗜睡等精神症状。在停用头孢吡肟2 d后，患者神志略好转，停用第7天患者神志清楚，对答切题。根据国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心推荐的关联性评价，该患者中枢神经系统不良反应很可能与头孢吡肟有关。

3.1 肾功能不全患者抗菌药物的选择和剂量调整

根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）肾功能减退患者抗菌药物应用的基本原则是：①尽量避免使用肾毒性药物，确有应用指征时，严密监测肾功能情况；②根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏实验结果等选择无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物；③使用主要经肾排泄的药物时，须根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内清除途径调整给药剂量及方法。

根据《医院获得性肺炎治疗指南》本例患者高龄合并心功能不全、高血压、肾功能不全，长期血液透析，近1个月内使用广谱抗生素治疗等多个危险因素，为重症医院获得性肺炎，常见病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌、不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等。对此类患者《国家抗微生物治疗指南》推荐联合抗感染治疗，可选择头孢他啶/头孢吡肟/头孢噻利/头孢哌酮舒巴坦钠、哌拉西林舒巴坦/碳青霉烯类联合氨基糖苷类（阿米卡星）/环丙沙星、左氧氟沙星。必要时联合糖肽类或利奈唑胺（针对MRSA）。患者在消化科先后使用盐酸左氧氟沙星氯化钠、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南、万古霉素等抗感染治疗，期间多次痰培养、痰涂片未见明确优势致病菌，转入时体温正常，无发热，咳嗽、咳痰有所好转，且肾功能不全，故单用第四代头孢菌素盐酸头孢吡肟经验性抗感染治疗。

头孢吡肟单剂量输注后，呈线性药代动力学代谢，平均血浆清除半衰期为（2.0±0.3）h。该药物85%以原型经肾排泄，其药物总清除率与肌酐清除率密切相关，可随肾功能的减退而延长。在接受血透患者中其平均消除半衰期为（13.5±2.7）h，在腹膜透析患者中半衰期为（19.0±2.0）h，故对于老年患者、肾功能不全或尿毒症患者可因药物清除率的降低导致药物蓄积，产生相关的不良反应。基于头孢吡肟的药代动力学特点，说明书明确指出，肾功能不全（肌酐清除率≤60 ml/min）的患者，应根据肾功能调整剂量或给药间隔。推荐血液透析患者治疗第1天可给予负荷剂量1 g，以后每天0.5 g，遇透析日应在透析结束后使用。临床医生更注重疾病的进展和治疗，对药物的药代药动知识掌握不够全面，为尽快控制感染，本例患者实际用量为2.0 g ivgtt bid，后在药师干预下减量为1.0 g ivgtt bid，亦远大于血液透析患者的常规推荐给药剂量。

头孢哌酮大部分经胆汁排泄，只有25%经肾脏排泄，在肾功能减退患者中使用时不需要调整剂量。舒巴坦进入体内后约84%的药物经肾脏排泄，其总清除率与肌酐清除率密切相关，在肾功能衰竭患者中其半衰期明显延长。考虑患者当时感染尚未完全控制，高龄，合并多种基础疾病，近期住院使用多种广谱抗生素以及前期治疗效果，感染耐药G-菌风险较大，最终药师建议使用头孢哌酮/舒巴坦。患者肌酐清除率为10.6 ml/min，根据说明书推荐肌酐清除率≤15 ml/min的患者每日舒巴坦最高剂量为1 g的原则，给予头孢哌酮舒巴坦（2∶1）1.5 g ivgtt qd，每周2、4、6血液透析后使用。

3.2 头孢吡肟致中枢神经系统不良反应的机制及危险因素

查阅相关文献，头孢吡肟在特殊人群中致精神系统不良反应的报道已多见，主要表现为精神症状，如烦躁不安、言语混乱、谵妄、昏迷及阵发性癫痫及脑电图异常放电等[1-3]。目前头孢吡肟致中枢神经系统不良反应的确切机制尚无定论，从现有研究来看其发生的机制可能有以下几方面：①头孢吡肟竞争性抑制脑内γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）复合物的活性，GABA是大脑内主要的抑制性神经递质，可使神经系统刺激阈下降而导致惊厥；并且抑制其他神经递质导致突触水平氯传导下降[4]；②有学者[5]认为β-内酰胺类抗生素有明显的致痫作用，这与其化学结构有关，C22侧链中的氨基是致惊的主要因素；③血脑屏障通透性改变导致胍类衍生物在脑脊液和脑组织的沉积，这些有毒的无机酸通过阻断氯离子通道，抑制了大脑对抑制性神经递质（GABA和甘氨酸）的反应，还能增加突触前神经末梢释放乙酰胆碱，通过血脑屏障氨基酸的改变引起谷氨酰胺的缺乏[6]；④长期应用头孢吡肟可导致维生素B12吸收减少从而产生精神症状[7]。

张海宁等[8]研究发现，在2 701例头孢菌素引起不良反应报告中，头孢吡肟引起的神经系统不良反应的比率最高，为56/135（41.5%），大大超过其他同类药物，尤其是在特殊人群中，如年龄较大或有肾功能不全患者更是多见。分析主要有下几个原因：①肾功能不全患者本身易发生代谢性脑病，常伴有不同程度的脑动脉硬化、大脑血管弹性减退、脑萎缩或血脑屏障通透性增加，从而使神经系统对药物的毒副作用敏感性增加；②慢性肾功能衰竭尿毒症期患者多伴有血脑屏障受损[9]，头孢吡肟易进入脑脊液，且经肾脏清除率降低，药物半衰期明显延长。③头孢吡肟的分子量大于500道尔顿，不易穿过透析膜。以上因素导致头孢吡肟在肾功能不全患者血液和脑脊液中浓度过高，故易引起神经系统的不良反应。

本例患者为老年，慢性肾功能不全（尿毒症期），长期血液透析，以上均为头孢吡肟致神经系统不良反应的危险因素，加之患者实际用量高于肾功能不全患者血液透析的常规推荐给药剂量，更易发生中枢神经系统不良反应。

3.3 如何預防及处理头孢吡肟中枢神经系统不良反应

为有效预防头孢吡肟中枢神经系统不良反应的发生，首先应严格掌握头孢吡肟的适应证，本例患者为重症医院获得性肺炎，有选用头孢吡肟的适应证，但患者老年合并慢性肾功能不全，应根据肌酐清除率制定给药方案，并进行监护，有条件者进行脑电图监测。本例患者初始治疗时未根据其肾功能制定合理的给药方案，头孢吡肟用量过大，且未有效监护，在用药第7天出现了神经系统症状。此时应高度警惕，及时给予相应的干预措施。一般停用头孢吡肟换用其他抗生素治疗，精神症状可恢复。必要时进行对症治疗，目前主要的治疗手段为控制惊厥、消除脑水肿、恢复大脑神经细胞功能。如果停药后精神症状无好转或症状较重，应及时行血液净化治疗。腹膜透析效果不理想[10]，头孢吡肟分子量较大，普通血透效果不佳，可选用血液灌流、血液透析滤过[11]。本例患者常规隔日血液透析，在停用头孢吡肟2 d后，神志略好转，停用第7天患者神志清楚、对答切题、无四肢不自主运动，未造成远期不良预后。

4 小结

在本例患者的药物治疗过程中，临床药师充分发挥药学专业特长，根据药物的药代动力学特点，结合患者肾功能不全特点，提出治疗方案优化意见，多次向医生反馈及时沟通，避免了严重不良反应的发生，保障了患者的用药安全。

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