李依敏,苏思贞,朱静,金梅

(1南昌大学江西医学院，南昌 330006；2南昌大学医学教学实验中心；3南昌大学第二附属医院)

乳腺癌靶向药物治疗研究进展

李依敏1,苏思贞1,朱静2,金梅3

(1南昌大学江西医学院，南昌 330006；2南昌大学医学教学实验中心；3南昌大学第二附属医院)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈明显上升趋势。随着药理学和分子生物学研究的进一步深入，靶向药物的研究与应用取得较大突破，其具有直接性和毒性作用小等特点,可直接作用于病变部位，减少对正常组织和细胞的损害，目前以磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、ADP-核糖多聚合酶(PARP)、人类表皮生长因子受体 2(HER2)等为靶点的乳腺癌药物研究及应用较为广泛。

乳腺癌；靶向药物；磷脂酰肌醇 3激酶；人类表皮生长因子受体 2

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈明显上升趋势。目前，乳腺癌的治疗包括外科手术治疗、药物治疗、放射性疗法等。药物治疗包括化疗、内分泌、生物和免疫治疗。尽管外科治疗是乳腺癌的最主要治疗方法，但其他方式的联合应用有助于提高患者的生存率及生活质量。随着药理学和分子生物学研究的进一步深入，靶向药物的研究与应用取得较大突破，其具有直接性和毒性作用小等特点、可直接作用于病变部位，减少了对正常组织和细胞的损害，逐步用于临床。加之，对乳腺癌的分子分型研究的深入，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步参考。现就目前乳腺癌研究较多的靶点及信号通路进行概述，并对乳腺癌靶向药物治疗研究进展综述如下。

1 乳腺癌流行病学分析

据2012年世界卫生组织下的国际癌症研究中心(GLOBOCAN 2012)发布的全球肿瘤流行病统计数据显示，全世界每年约有167万例新增乳腺癌患者，每年有超过52.5万人死于乳腺癌，而我国每年女性乳腺癌发病18.7万，死亡约4.8万。女性目前乳腺癌已成为世界范围内的严重公共卫生问题[1,2]。我国虽是乳腺癌低发国家，但其发病率呈上升趋势。近年来，我国乳腺癌发病率每年增长约 3%，增长速度超过世界平均水平。预计到2020年我国将有约21.6万新增乳腺癌患者，死亡人数可达5.7万。在北京和上海等部分大城市，乳腺癌占妇女恶性肿瘤的第一位，是中小城市地区的2～3倍[3,4]。

2 乳腺癌的靶向治疗

2.1 以磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素(PI3K/Akt/mTOR) 信号通路为靶点药物 PI3K/Akt/mTOR作为细胞内重要的信号通路，对细胞增殖、迁移、入侵、代谢和再生有重要作用，30%～50%的肿瘤产生和发展与其有关，因此以PI3K/Akt/mTOR为靶点的新型抗癌药物的研究一直是研究重点。PI3K是细胞内重要的信号转导分子，当PI3K被激活时，磷脂酰肌醇3,4-二磷酸(PIP2)转化产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，随后将AKT到聚集到细胞膜上，导致AKT 构象变化和磷酸化，并激活其底物，随后进一步激活其下游底物，将各种生长因子及细胞因子的信号转导至细胞内信号[5]。PIK3CA是PI3K的亚型，编码PI3K中IA型的p110δ亚基，其对AKT1的突变、AKT2的放大及PTEN的丢失有重要作用。而PTEN是目前为止所发现的惟一一个能减少曲妥珠单抗的耐药性蛋白，因此针对PIK3CA的研究较多[6]。mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶，其能整合生长因子及激素等多种信号，对细胞生长、增殖和血管生成有重要作用。其中依维莫司是mTOR抑制剂，对于治疗HER2晚期乳腺癌患者疗效较好，其能减少以HER2为靶点的药物抗药性[7]。

目前，以PI3K/Akt/mTOR信号通路为靶点的抗乳腺癌药物的临床研究较多，包括GDC-0941, BEZ235, Buparlisib, Alpelisib和MLN0128等。Alpelisib是PI3Kα抑制剂，其与氟维司群联合治疗晚期乳腺癌患者疗效并不理想，仅有29%的患者病情得以有效控制，这主要是由于此种治疗方法选择性地针对了PIK3CA突变患者[8]。但将Alpelisib与芳香酶抑制剂联用可取得较为理想的疗效[9]。Genentech对于肿瘤的研发较为深入，其中 Pictilisib(GDC-0941)和Taselisib(GDC-0032)，Ipatasertib(GDC-0068)正在进行Ⅱ期临床试验，分别以PI3K和Akt为靶点。研究显示，Ipatasertib是治疗乳腺癌的候选药物，与Alpelisib、Buparlisib和Taselisib联合治疗时，疗效较优[10]。

2.2 以细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)为靶点药物 CDK对细胞周期的调控具有重要作用。众所周知，细胞增殖需经过G1、S、G2和M期。而细胞周期受到多种因素影响，其中细胞内源性的蛋白相互作用成为研究热点。大量研究证实CDK复合物在细胞增殖过程中有重要作用，参与转录、代谢和神经分化等生理过程。人类基因组共编码21个CDK，但目前研究显示有7个CDK与细胞的周期进程直接有关，包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK10和CDK11[11]。其中细胞周期蛋白 D(Cyclin D)可集合并激活CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，形成CyclinD-CDKs来磷酸化肿瘤细胞抑制剂视网膜母细胞瘤基因(Rb)，使E2F激活，使细胞进入 S 期而推动细胞有丝分裂[12]。因此以CDK为靶点的抗癌药物研究成为当前热点之一。

Palbociclib于2015年获FDA批准上市，以CDK4/CDK6为靶点治疗ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者，具有选择性好，治疗指数高和毒性作用小等特点。Cristofanilli等[13]对ER阳性和HER2阴性患者采用口服Palbociclib 125 mg/d，连续服用3周后停用1周，同时在治疗的第1天和第15天肌肉注射500 mg的氟维司群，以28 d为1个疗程；以患者的无进展生存期(PFS)为评价指标。结果显示患者的PFS平均值为9.5个月(95%CI为9.2～11.0)，而对照组，即给药单独氟维司群组患者的PFS平均值为4.6个月(95%CI为3.5～5.6)，且此种疗法对于患者的PIK3CA状态及激素受体表达水平均无影响。此外，药理学研究表明Palbociclib 对HER2阳性乳腺癌小鼠肿瘤亦有一定抑制作用，表现为肿瘤缩小或增长缓慢，与未给药Palbociclib小鼠相比，能显著延长小鼠生存时间[14]。表明Palbociclib可用于治疗HER2阳性乳腺癌患者[15]。

目前约20 个治疗肿瘤的CDK抑制剂处于临床研究阶段，其中礼来Abemaciclib和诺华的Ribociclib在进行Ⅲ期临床试验[16]。Abemaciclib是口服有效的CyclinD1/CDK4和CyclinD3/CDK6抑制剂，Ki分别为0.6 nmol/L和 8.2 nmol/L；Ribociclib是又一口服有效的CyclinD1/CDK4和CyclinD3/CDK6的抑制剂，IC50分别为10 nmol/L和39 nmol/L[17]。Abemaciclib和Ribociclib与Palbociclib均通过抑制Rb磷酸化阻滞细胞增殖而发挥抗癌作用。

2.3 以ADP-核糖多聚合酶(PARP)为靶点药物 Poly (ADP-ribose) polymerase(PARP)即(ADP-核糖)多聚合酶是治疗癌症的重要靶点，其能通过碱基切除修复、核苷酸切除和错配修复来修复断裂的单链DNA。PARP抑制剂通过抑制ADP-核糖对PARP底物的共价连接，使得DNA修复酶无法被募集到DNA损伤位点[18]。BRCA1和BRCA2是家族性乳腺癌/卵巢癌易感基因。研究表明，PARP抑制剂能通过产生BRCA1或BRCA2突变载体来修复DNA缺陷型癌症[19,20]。

Olaparib是FDA批准的第一个PARP抑制剂，对治疗基因缺陷型卵巢癌疗效较好。大量临床前及临床研究证实Olaparib在治疗DNA乳腺癌方面有明显疗效。但Olaparib在治疗三阴性乳腺癌方面疗效并不理想[21]。临床研究较广泛的PARP抑制剂还包括Veliparib，其治疗三阴性乳腺癌疗效较优。

目前第二代PARP抑制剂研究较多，其中Talazoparib和Veliparib已进入Ⅲ期临床研究，结果显示其在治疗BRCA1或BRCA2缺陷型乳腺癌方面疗效较好。然而，有关研究显示PARP抑制剂对非BRCA缺陷型乳腺癌患者的疾病治疗亦有一定作用，可能与DNA断链修复、细胞转录调节和激素分泌有关[22]。

2.4 以人类表皮生长因子受体 2(HER2)为靶点药物 HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。HER2单体无活性，其必须形成二聚体才能活化。当HER2单体与相应配体结合后，其主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化来激活氨酸激酶的活性。HER2主要通过介导Ras/Raf/MAPK途径、P13K/Akt途径、STAT途径和PLC途径等来抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。此外，乳腺癌流行病学研研究表明，有10%～15%的乳腺癌患者免疫组化呈现HER2阳性[23]。相较于HER2阴性的乳腺癌患者，HER2阳性的患者有较短的总生存期(OS)，这使得HER2阳性乳腺癌在临床成为一种特殊类型进行治疗。

曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能选择性作用于HER2受体的细胞外部。其通过PI3K和MAPK通路下调细胞内信号，并激活体内免疫应答来发挥抗癌作用[24]。曲妥珠单抗可有效提高HER2阳性乳腺癌患者生存质量。目前，曲妥珠单抗、多西他赛和长春瑞宾等药物可作为乳腺癌的一线治疗药物，临床研究显示，这几种药物在疾病进展时间(TTP)和OS方面无统计学差异，甚至曲妥珠单抗在不良反应方面优于多西他赛。但曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌(MBC)效果不尽如人意。拉帕替尼是口服的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其靶向HER1和HER2受体[25]。与单克隆抗体相比，拉帕替尼通过直接阻断受体激酶活性来直接抑制HER受体信号转导。其2007年被FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨可用于治疗经曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗后的晚期HER2+MBC患者。随着药理学和分子生物学研究的进一步深入，乳腺癌的产生、发展和转移过程及癌细胞作用机制越来越清晰，靶向药物的研究与应用将取得较大突破。

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金梅(E-mail:1275621409@qq.com)

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2016-11-10)