宁珏，叶华，朱宇珍，郑学宝，

(1广东医科大学第二临床医学院，广东湛江524023；2广东天然药物研究与开发重点实验室)

·综述·

IL-22介导通路在结肠癌发病机制中作用的研究进展

宁珏1，叶华2，朱宇珍2，郑学宝1，2

(1广东医科大学第二临床医学院，广东湛江524023；2广东天然药物研究与开发重点实验室)

IL-22是IL-10家族成员，由多种免疫细胞，如IL-22+CD4+T细胞(Th22)等所分泌的细胞因子，IL-22在黏膜屏障保护、组织修复、上皮细胞增生及再生中起重要作用。近年来研究发现，IL-22在肿瘤进展中的作用不可忽视。结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，发病率及病死率表现出地区差异性。研究表明，IL-22在结肠癌组织及血清中呈现高表达，由其介导的相关通路已成为结肠癌防治的研究热点，研究IL-22在结肠癌发病中的作用机制，可为预防和治疗结肠癌提供新思路和靶点。

结肠癌；白细胞介素22；信号转导蛋白和转录激活物；分裂原活化蛋白激酶；白细胞介素22结合蛋白

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，高居男性恶性肿瘤病发率第三位，女性第二位[1]。目前普遍认为结肠癌的发生发展与遗传、饮食、生活环境等因素有关。近年大量研究表明，免疫细胞、细胞因子等免疫介质的紊乱在肿瘤发生、发展及转移过程起重要作用，免疫相关的发病机制在肿瘤病因研究中成为热点。深入研究肿瘤的免疫调节机制、研制免疫治疗药物，成为肿瘤学研究的新方向。细胞因子IL-22在自身免疫疾病、肿瘤疾病中起关键作用。研究[2～5]表明，IL-22在结肠癌组织及血清中呈高表达，由其介导的相关通路已成为结肠癌防治的研究热点，研究IL-22在结肠癌中的作用机制，可为预防和治疗结肠癌提供新思路和靶点。现就IL-22及其相关通路在介导结肠癌发病机制中的作用进展进行综述，以期为开发研究以IL-22为靶点的生物制剂提供思路。

1 IL-22概述

IL-22是Dumoutier通过IL-9刺激小鼠BW5147淋巴瘤细胞产生的新型蛋白，由于其结构和功能类似于抑制免疫和抗炎的IL-10，与IL-10氨基酸同源性为22%，因此IL-22亦被命名为IL-10相关T细胞的可诱导因子(IL-TIF)。IL-22主要由Th1、Th17、Th22、自然杀伤T细胞(NKT)和固有淋巴细胞(ILCs)等免疫细胞产生[6]，在不同的疾病中，IL-22由成纤维细胞(Fb)、肥大细胞(Mc)、巨噬细胞和中性白细胞(Ne)等非淋巴性来源性细胞产生[7～9]。在人体内，IL-22的功能多种多样，主要有保护和修复组织损伤、促进细胞再生及增生、抗微生物感染、促炎、促纤维化、抗细胞凋亡等作用[10～14]。

在生物体内，IL-22只有通过与其受体结合，才能发挥上述各种生物学效应。IL-22R是IL-22的受体，由IL-22R1和IL-10R2两条链构成的异源二聚体。IL-22与IL-22R1有较高的亲和力，但与IL-10R2无明显的亲和力，IL-22与IL-22R1结合后构象发生改变，IL-10R2才能与IL-22/IL-22R1复合物结合，发挥IL-22的作用。IL-22是否起作用，关键看IL-22R1链在细胞的表达有无，决定该细胞是否成为IL-22的靶细胞。研究发现部分器官如呼吸道、消化道、皮肤组织上皮细胞具有IL-22R1链，是IL-22的主要作用对象[15]。

IL-22结合蛋白(IL-22BP)是一种水溶性单链蛋白，由Ⅱ类因子受体家族成员克隆而来的一种新受体，与IL-22R1有34%的同源性，且比IL-22R1更易与IL-22结合。IL-22BP主要由树突状细胞(DC)产生，主要在胎盘、乳腺、消化系统、淋巴组织、肺、皮肤中表达。IL-22在肿瘤发生发展进程中起重要作用，肿瘤细胞可通过IL-22/IL-22R信号级联反应存活及增生[16，17]。研究表明在众多肿瘤模型中，升高的IL-22水平对肿瘤细胞有促进作用[18～20]，结肠癌患者及小鼠模型中均发现癌变组织中高表达IL-22因子，明显高于癌旁及其他正常组织，结肠癌患者血清中IL-22水平明显高于正常人[2～5]。

2 IL-22/STAT-3通路在介导结肠癌发病中的作用机制

STAT-3广泛存在于哺乳类动物的组织及细胞中，活化的STAT-3从细胞核质转移到细胞核中，实现对细胞凋亡、再生、迁移和转移相关功能基因的调控。络氨酸激酶-信号转导蛋白和转录激活物(JAK-STAT)细胞信号转导途径的紊乱是肿瘤发生的重要途径之一。STAT-3作为一种原癌基因，其特变株SATA-3C(A661及N663位的氨基酸被半胱氨酸代替)具有致癌性，能使细胞性状发生改变。STAT-3在恶性肿瘤细胞中保持激活状态，与肿瘤的侵袭、转移关系密切[21]。STAT-3除了与肿瘤侵袭、转移相关外，还能影响肿瘤血管形成。血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知的刺激肿瘤血管生长最直接的作用因子，在肿瘤组织新血管的形成起重要作用。

与IL-10家族其他成员功能类似，IL-22能导致Jak1和Tyk2磷酸化。Jak1和Tyk2是公认的非受体型酪氨酸蛋白激酶家族成员，为激活各种信号通路，如白细胞介素、干扰素、生长因子等所必须的一种蛋白酶，磷酸化后可激活下游一系列信号通路，调节生命活动。在JAK缺乏的细胞中，IL-22诱导的STAT基因失活，肿瘤细胞的生长受到明显抑制。L-22与靶细胞表面受体相结合，启动络氨酸激酶活化Jak1和Tyk2，进而磷酸化STAT3形成二聚体并转移至细胞核内，激发下游的靶基因表达，如细胞周期调控基因和抗凋亡基因等，从而调节细胞行为，参与疾病的发生发展。在HCT-116细胞与IL-22(+)肿瘤浸润白细胞共培养，加入STAT-3阻断剂WP1066后，肿瘤细胞增殖减慢，凋亡加快，不加阻断剂组肿瘤细胞生长速度明显加快，说明IL-22通过激活STAT-3通路，提高肿瘤的增殖速率和抗凋亡能力，从而促进结肠癌的发生。体内实验表明[13]，IL-22在结肠癌中高表达，其水平与肿瘤大小呈正相关，且磷酸化的STAT-3细胞及其下游基因Bcl-2、CyclinD1均比正常组织明显上调，VEGF在肿瘤组织中呈高表达。CyclinD1是细胞周期家族的成员之一，能推动细胞从G1期进入S期，主要功能是促进细胞增殖，为公认的原癌基因之一，其过度表达可使细胞增殖失控而恶化。其他通过IL-22/STAT-3轴调节的因子，如抗菌肽S100A8和趋化因子Cxcl，与模型相比，均出现明显下降。这表明在结肠癌中，IL-22可激活STAT-3通路，从而上调下游的各种信号分子，提高肿瘤细胞的增殖速率，加快细胞的迁移及提高其抗凋亡的能力，另一方面，IL-22还可通过激活STAT-3通路，上调VEGF的表达，增加肿瘤周围血管的生成，为肿瘤细胞生长提供必要的血运支持。

3 IL-22/MAPK通路在介导结肠癌发病中的作用机制

分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一类存在于真核细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在不同信号通路中充当一种共同的信号转导成分。其可介导胞外的信号刺激传导入细胞内，调节细胞生长、发育、分化及迁移等。在哺乳类动物中，MAPKs家族主要有3大类：细胞外信号调节激酶(MEK-ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNKs)和p38激酶途径。MAPK通路可促进细胞增殖和抗凋亡促进肿瘤发生发展。用ERK1/2阻断剂可抑制结肠癌细胞细胞增殖的活性，使细胞周期停滞于S期，并抑制细胞的生长的作用。

研究表明，IL-22可活化MAPK通路，从而影响肿瘤的发生与发展。在肿瘤细胞内可观察到IL-22引起ERK1/2的持续磷酸化，加入MEK阻断剂后，ERK1/2的磷酸化被抑制，用电穿孔法转染细胞后同样得出该结论，该研究还证实IL-22能活化JNK、p38的MAPK通路。IL-22刺激SW480后，ERK1/2蛋白自刺激后10 min磷酸化水平最强，且持续了30 min，JNK蛋白于刺激后10 min磷酸化水平最强，且持续了30 min。证实在结肠癌细胞中，IL-22可激活ERK、JNK通路，从而调节肿瘤细胞的生物活动。用MEK-1抑制剂PD98059干扰后，ERK1/2磷酸化水平明显下降，证明MEK-1是位于IL-22介导的ERK活化信号通路上游的调控子，且以IL-22作用于SW480细胞后，WST-1手段检测到比对照组出现明显的细胞增殖。以上实验表明，在结肠癌细胞中，IL-22可能通过使ERK1/2蛋白、JNK蛋白磷酸化，活化MEK-ERK、JNK通路，刺激肿瘤细胞生长，提高其增殖速率及抑制细胞凋亡，从而促进结肠癌的发生发展。但目前IL-22/MAPK通路的分子机制尚未明确，需做进一步研究。

4 IL-22/IL-22BP通路在介导结肠癌发病中的作用机制

除了上述两条通路以外，IL-22还可通过介导其他因子调节结肠癌的发展。IL-22BP是可溶性的细胞因子受体，能与细胞表面的受体(IL-22R1)竞争结合游离的细胞因子，且IL-22/IL-2BP的结合有高度稳定性，是与IL-22R1结合能力的20～1 000倍。在黑色素瘤细胞A375中同时转染IL-22和IL-22BP与单独转染IL-22[22]，前者的IL-22表达下降，说明IL-22BP的主要作用是阻断IL-22与IL-22R1结合，这一结论与Martin实验结论相符[15]。Huber等[23]研究显示，用氧化偶氮甲烷(A-OM)和葡聚糖硫酸钠制造炎症相关性结肠癌模型，与正常组相比，IL-22敲除(IL-22-/--)小鼠的结肠肿瘤数量和体积少，IL-22BP敲除(IL-22BP-/-)小鼠的结肠肿瘤数量和体积明显增加。IL-22BP、IL-22双敲除(IL-22BP-/-IL-22-/-)小鼠的肿瘤数量及评分与IL-22敲除小鼠类似，比IL-22BP敲除小鼠的肿瘤评分低。以上实验表明，IL-22BP的作用依赖于IL-22，IL-22BP可与IL-22R1竞争性和IL-22结合，终止部分由IL-22活化下游的STAT-3、MAPK等通路，抑制肿瘤细胞增殖。研究[15，24]表明，IL-22BP受IL-18、维A酸、角蛋白8调节。L-22/IL-22BP轴可成为基因治疗及免疫治疗的靶点，在开发结肠癌新疗法中有潜在意义。

综上所述，IL-22在结肠癌发生、发展中起重要作用，但目前尚缺乏相关的临床研究，限制了IL-22作为一个免疫因子的潜在靶向治疗方向。更为深入地研究IL-22的生理、病理学行为，探索是否还存在其他介导结肠癌的通路，可为预防和治疗结肠癌提供新思路和靶点。

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国家自然科学基金资助项目(81573932)；广东省自然科学基金资助课题(2013B032500019)；湛江市财政竞争项目(2014A01014)；广东省中医药局建设中医药强省科研课题(20151260)；广东医科大学博士启动项目(B2013019)。

郑学宝(E-mail:Xuebaozheng@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.09.034

R735.35

A

1002-266X(2017)09-0097-03

2016-09-25)