张冬，何杏仪

(1湖北省中西医结合医院，武汉430015；2广东省佛山职工医学院药学院)

含水蛭制剂对下肢深静脉血栓形成预防作用及安全性的Meta分析

张冬1，何杏仪2

(1湖北省中西医结合医院，武汉430015；2广东省佛山职工医学院药学院)

目的 系统评价含水蛭制剂对下肢深静脉血栓形成的预防作用及安全性。方法 用计算机检索Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Current Controlled Trials、TheNational Reseach Register、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库关于含水蛭制剂预防下肢深静脉血栓的临床随机对照研究，检索时间自建库至2016年5月。RevMan5.0统计软件进行Meta分析。结果 共检出文献1 073篇，符合纳入标准的10篇。使用含水蛭制剂治疗的患者下肢深静脉血栓形成发生率低于低分子肝素治疗者(P<0.05)，二者肺栓塞发生率、严重出血发生率、病死率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论 含水蛭制剂可有效降低下肢深静脉血栓形成的发生率，与低分子肝素比较未增加并发症发生率及病死率，较为安全。

下肢深静脉血栓形成；含水蛭制剂；Meta分析

下肢深静脉血栓形成在血管外科较常见，且发病率有上升趋势[1]。患者主要表现为患肢肿胀、疼痛，如发生血栓脱落，则可直接导致肺栓塞造成患者猝死[2]，影响患者生活质量[3]。因此，对下肢深静脉血栓形成进行预防有重要意义[4]。水蛭始载于《神农本草经》，《名医别录》曰其：“苦，微寒，有毒[5]。入肝、膀胱两经，功能破血瘀、散积聚、通经脉、利水道，临床用治蓄血，癥瘕，积聚，妇女经闭，干血成痨，跌扑损伤，目亦痛，云翳等症[6]。王广洋称其“存瘀血而不伤新血，纯系水之精华生成，于气分丝毫无损，而血瘀默然于无形，真良药也”[7]。现代药理研究表明，水蛭体内含抗凝血物质，如水蛭素、肝素及抗血栓素，具有抗凝血、抗血栓形成、改善血液流变性等作用[8]。近年来，用含水蛭中药预防深静脉血栓形成的报道日益增多[9]。本研究系统评价含水蛭制剂对下肢深静脉血栓形成的预防作用及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 数据库建库至2016年5月已公开发表的，关于“水蛭用于预防下肢深静脉血栓形成的临床随机对照试验和安全性”的文献。关键词包括“水蛭”“水蛭制剂”“深静脉血栓”“效果”“溶栓”等，分别以中英文检索词配合检索。检索数据库包括Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Current Controlled Trials、TheNational Reseach Register、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库，并手工检索相关领域杂志[10]。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为对照试验；②干预组和对照组有确切的研究；③纳入病例符合水蛭与其他抗凝药物对血栓预防效果的对照研究；④至少提供1个所需的结局指标。排除标准：①重复文献；②数据不完整，结局指标不明确；③数据无法转化为可合并数据；④排除综述、会议摘要、信件等类型文献。

1.3 观察指标 ①下肢深静脉血栓形成的预防效果；②肺栓塞发生情况；③严重出血情况；④患者死亡情况。

1.4 资料提取与质量评价 按照纳入与排除标准由两位评价者独立阅读文题和摘要，如为随机对照试验则阅读全文进行文献筛选，遇不同意见讨论解决或咨询第三位评价者。质量评价标准采用Cochrane Handbook 5.0推荐的“偏倚风险评估”工具进行评价，首先看文献所选用的研究对象是否符合随机分配的方法；其次，对研究对象、治疗方案的具体实施者、负责测量研究结果的人或参与数据统计的人员采用盲法；第三，是否分配隐藏。每篇文献均进行以上三方面的评价，如评价结果为“是”，则说明有低度偏倚；如评价结果为“否”，则说明有高度偏倚；如评价结果为“不清楚”，则说明缺乏相关的准确信息，或偏倚情况不确定。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.0统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)及95%的可信区间(95%CI)表示，资料异质性采用Q检验，本研究选用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征及质量评价 共检出文献1 073篇，最终符合纳入标准的文献为10篇[11～20]，均为外文文献，共16 425例患者。纳入文献均为随机对照研究，实验组用药为水蛭制剂，2篇文献[14,17]用量为10 mg/d，1次/d，其余文献用量为2.5 mg/d，2次/d；对照组用药为伊诺肝素，30 mg，2次/d，抗凝时间10～14 d。两篇文献[14，15]的盲法或分配隐藏方法[18]未提及或描述不恰当，列为低风险文献。

2.2 水蛭制剂对下肢深静脉血栓形成的预防效果 有8篇文献观察了水蛭制剂对全膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成的预防效果。使用含水蛭制剂治疗7 544例，发生下肢深静脉血栓形成35例，发生率为0.46%；使用低分子肝素治疗6 287例，发生下肢深静脉血栓形成51例，发生率为0.81%；二者发生率比较差异有统计学意义(OR=7.90，95%CI为4.84～12.88，P<0.05)。

2.3 肺栓塞发生情况 有9篇文献观察了肺栓塞情况。使用含水蛭制剂治疗7 843例，发生肺栓塞32例，发生率为0.41%；使用低分子肝素治疗6 582例，发生肺栓塞23例，发生率为0.35%，二者肺栓塞发生率比较差异无统计学意义(OR=0.29，95%CI为0.15～0.56，P>0.05)。

2.4 严重出血发生情况 有10篇文献观察了严重出血发生情况。使用含水蛭制剂治疗9 151例，发生严重出血94例，发生率为1.03%；使用低分子肝素治疗6 931例，发生严重出血53例，发生率为0.76%，二者严重出血发生率比较差异无统计学意义(OR=0.12, 95%CI为-0.13～0.38，P>0.05)。

2.5 死亡情况 有5篇文献统计了随访时间内患者死亡情况。使用含水蛭制剂治疗的患者共随访7 062例，死亡15例，病死率0.21%；使用低分子肝素治疗共随访6 038例，死亡19例，病死率0.31%；二者比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

中医认为，水蛭具有破血、逐瘀的功效，可用于治疗痛经等[21]。水蛭素是从水蛭中提取的一种凝血酶抑制剂，能对凝血酶产生较强的抑制作用，阻止纤维蛋白的凝固，可用于各种血栓类疾病的治疗[22]。

深静脉血栓形成主要是血流较慢、静脉壁受到损伤及血液出现高凝状态所致，上述因素可致患者体内的凝血和溶血平衡状态打破，从而促使血栓形成[23]。而静脉血流的流动速度本身就较缓慢，易发生血栓。下肢深静脉血栓形成受诸多因素的影响，年龄、BMI、手术时间、术中出血量、麻醉方式及输血与否均是术后血栓形成的危险因素。提前使用抗凝药物可对深静脉血栓形成起到较好的预防作用。

水蛭素是一种对凝血酶产生较强抑制作用的天然抗凝血药物。只有新鲜的水蛭唾液腺分泌物中才含有水蛭素，干燥后或水蛭经加工后水蛭素会受到一定程度破坏，不具备对凝血酶的抑制作用。但中医药中应用的水蛭多为整体干燥后再入药，这充分说明水蛭中除了水蛭素，还可能存在其他活性成分，具有抗凝血功能。本研究中的文献均未对水蛭素以外的成分进行研究，这是今后的研究方向之一。本研究结果发现，使用含水蛭制剂治疗的患者下肢深静脉血栓形成发生率低于低分子肝素治疗者，差异有统计学意义，而肺栓塞发生率、严重出血发生率、病死率比较差异无统计学意义。说明含水蛭制剂的确可降低深静脉血栓形成的发生率，起到一定预防作用，且对下肢静脉血栓脱落的预防作用与低分子肝素无统计学差异；与低分子肝素比较，含水蛭制剂未增加严重出血的发生，因此临床应用相对安全。

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