非小细胞肺癌免疫治疗进展

2017-03-07周文

临床医药文献杂志(电子版) 2017年31期

关键词：免疫治疗单抗肺癌

周文

（南通大学附属医院，江苏南通 226000）

非小细胞肺癌免疫治疗进展

周文

（南通大学附属医院，江苏南通 226000）

肿瘤免疫治疗通过对人体免疫的激活而使其抗肿瘤的作用得到加强，是非小细胞肺癌（NSCLC）患者继手术、放化疗之后新的治疗方法，研究显示，对非小细胞肺癌患者进行免疫综合治疗以后，其5年生存期及局部的肿瘤缓解率都会得到进一步提升。现在临床上正在加大力度研究治疗Ⅱ/Ⅲ期肿瘤免疫方法，其临床应用前景较好。本文通过对NSCLC免疫治疗的临床进展进行分析，为相关人士提供了有效的参考。

非小细胞肺癌；免疫治疗

在肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）是一种经常见到的组织学类型，当前主要的治疗方法有：手术、放疗、化疗，但是大部分患者就诊时就已经到Ⅲb或Ⅳ期，并且患者中40%会复发，晚期患者生存率低于15%。现在临床治疗中普遍运用NSCLC免疫治疗，很多获得良好的效果。NSCLC免疫治疗主要是通过对机体免疫功能的调节把肿瘤细胞杀灭，通过最新研究分析，结合化疗、放疗、分子靶向治疗等对其进行免疫治疗属于一种新的NSCLC治疗模式，具有很好的疗效。具体的治疗方法有。

1 过继细胞免疫疗法

该治疗方法是指外周血分离或肿瘤组织中的T细胞，通过进行体外扩增、活化，然后再输入患者体内，直接激发肿瘤细胞的免疫效应或被杀伤，对于患者需要加大化疗、放疗、病毒感染剂量的免疫功能比较低下或受到损害的比较适用。

LAK是体外IL-2外周血活化了的单核细胞，是一种MHC限制性不够的杀伤细胞，在其应用早期治疗免疫的临床效果并不明显。近期研究得出，TIL和CTL抗原特异性细胞毒淋巴细胞，有对肿瘤活性进行杀伤的特异的功能，与NSCLC在Ⅰa期生存没有产生复发的时间有直接关系。但治疗的时候长时间体外培养肿瘤组织和细胞对CTL临床应用造成了一定的影响。细胞因子对杀伤细胞CIK进行诱导，可以利用体外大量繁殖和主动免疫等方式直接杀伤肿瘤，具有良好的抗瘤活性和限制杀瘤等优点。

树突状细胞DC是一种有效的体内抗原递呈细胞，通过多肽诱导或肿瘤相关蛋白使T细胞被激活，发挥溶解细胞和抗肿瘤的作用，还可使CIK和NK细胞抗肿瘤的活性增加。

最近研究得出过继免疫治疗中γδ-T细胞可以发挥的作用比较显著，它通过IL-2对肿瘤抗原进行诱导并扩增后识别其特异性，没有MHC限制，显出杀伤多种肿瘤细胞的功能，是一种特殊的免疫细胞，处于获得性和天然免疫细胞之间。运用该细胞治疗肾癌、恶性黑色素瘤等Ⅰ期中取得了有效的效果。临床研究得出，NSCLC患者如果复发，在过继免疫的治疗中运用该细胞的效果会更加可靠安全。

2 抗体疗法

近些年相关单位非常重视单克隆抗体的治疗研究，它通过肿瘤周围的免疫细胞激活效应细胞，从而产生有效的抗肿瘤免疫功能，还可以诱导凋亡的肿瘤细胞产生抑制生长因子或受体单抗，对细胞功能造成杀伤的功能。现在在临床上应用较多的NSCLC单抗主要有：西妥昔单抗、贝伐单抗及Rcitumumab等。

西妥昔单抗是针对EGFR的一种人鼠嵌合型单抗，该单抗通过和EGFR相竞争一定程度上阻碍了酪氨酸激酶活化和转导的后续信号，导致肿瘤细胞发生凋亡，

一定城市上减少了肿瘤血管被侵袭和转移的可能。通过对FLEXⅢ期研究得出，西妥昔单抗结合传统化疗使晚期NSCLC患者EGFR阳性治疗效率得到提升。现在运用该抗体评估NSCLC患者Ⅲ期不同类型的治疗还在进一步研究中。

贝伐单抗结合VEGF-A亚基使其和受体之间的作用被阻断，很大程度上抑制了肿瘤新血管的生成，造成肿瘤血管的逐渐退化。该单抗结合化疗使NSCLC生存期的患者数量得到显著的提高，但是由于肿瘤细胞群体的特性可能会影响偶联物的治疗效果，所以预测该单抗的疗效，并运用新型抗体或药物获得免疫原的低性能和单克隆抗体的高疗效是当前需要考虑的实际问题。

Racitumumab是一种VEGFR2最新的人源抗体，VEGFR2可以固定的表达肿瘤细胞，极易对抗体剂量进行相应的控制，所以一定程度上阻断肿瘤血管的增生机制有极大的优势。Ramucirumab结合化疗使肿瘤患者的生存期明显提高，它的安全性较耐受，并且蛋白尿和出血的反应程度较低。临床试验中还在进一步研究Racitumumab的功效。

3 靶向治疗免疫监测点

活化后的T细胞能有效的识别并杀灭肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫反应得以诱发的主要的环节。该细胞表面共抑制和刺激的免疫监测点分子对该细胞的活化进行调控，肿瘤细胞对该免疫监测点进行有效的利用可以一定程度上抑制T细胞的激活，进而逃避免疫杀伤。对免疫监测点进行阻断是激活并增强T细胞的重要的方法，主要有：CTLA-4、PD-1/ PD-L1，使相应的单抗随之制备。

CTLA-4抗体结合B7受体，对T细胞和Treg细胞机起调控和辅助作用，使T细胞对肿瘤的免疫制作用得到降低。当前CTLA-4单抗在肺癌、肾癌、黑素瘤患者中疗效显著。

免疫检测点抑制剂MK-3475是一种人源化单抗，它对PD-1产生作用，结合PD-L1、PD-L2配体，使CTL细胞活化并杀伤肿瘤。对该单体在实体瘤晚期和安全性Ⅰ期的研究中得出，NSCLC患者鳞癌缓解率是33%，说明其对晚期肺鳞癌患者有一定的效果。

现在PD-L1抗体的临床试验一般是Ⅰ/Ⅱ期。最新研究得出，PD-1及PD-L1单抗对患者不良反应的治疗比CTLA-4单抗患者有较轻的程度，究其原因可能是PD-1及PD-L1是在肿瘤微环境中使T细胞功能得到改善，而CTLA-4对T细胞活化的抑制主要发生在外周淋巴器官，更深的的研究还处于临床试验中。

4 肿瘤疫苗治疗

这种治疗是指利用调节机体免疫系统的功能使其产生效应性T细胞和特异性抗体的一种免疫治疗，现在对NSCLC的研究中DC疫苗、DNA疫苗、蛋白或多肽疫苗比较普遍。

MAG-A3疫苗是一种对蛋白质疫苗进行重组的疫苗，可以对其进行诱导使其产生CTL，促进其杀灭肿瘤细胞。相关研究证明该疫苗运用临床效果显著。但是2014年葛兰素史克公司发现，该疫苗对NSCLC患者包括没有进行化疗治疗的患者整个MAGE-A3阳性无病生存期起不到显著的延长效果。

当前针对DNA疫苗，包括L-BLP25与BELAGE-L涉及到的研究非常多。其中MUC1异常糖基化蛋白能在癌细胞中产生新的不同的糖类表位，并与APC结合起来对抗原肽进行摄取，促进肿瘤免疫系统的增强。但是L-BLP25作为MUC抗原的靶向疫苗，在相关临床Ⅲ期研究中得出，晚期NSCLC患者如果一线化疗效果较好，利用MUC治疗的OS差别不大。

TGF-β2转录生长因子表达水平和患者的免疫机制有很大的关系，并且和预后的NSCLC呈现负相关的关系，其中BELAGE-L是一种可以一定程度降低肿瘤细胞TGF-β2浓度的混合性的疫苗，它有效的增加了树突和自然杀伤细胞的免疫活性，对肿瘤细胞免疫杀伤起到一定的介导作用。临床试验得出，BELAGE-L只对亚组人群产生固定的优势，特别是接受放疗Ⅲb及Ⅳ期或化疗12周之内的非腺癌的患者，得出该疫苗可能对于那些具有较低肿瘤负担的患者更加适用。

现在临床使用研究最多的DC肿瘤疫苗是DC和肿瘤细胞融合之后所形成的疫苗，通过对其进行体外致敏然后输入患者体内使其抗原递呈肿瘤细胞的能力增强，使其免疫耐受得到减轻。通过DC细胞分泌的小体Exosomes可以发挥出免疫刺激的功效，具有一定的治疗肿瘤的效果，具体的原理和治疗方案还需要做进一步的研究和完善。但肿瘤患者DC功能的劣势对其抗原肿瘤的递呈作用得到抑制，使其产生相应的免疫耐受，一定程度上阻碍了DC疫苗的发展。通过最新的分析研究我们知道，对转基因DC疫苗的转导进行利用能使其抗肿瘤作用得到更好的发挥，相应的治疗方法正在进一步研究中。