葛长江，赵康，田晋帆，苑飞，高铸烨，李立志，刘红旭，王显，吕树铮

· 论著 ·

病证结合治疗冠心病多中心随机对照临床研究

葛长江1，赵康1，田晋帆1，苑飞1，高铸烨2，李立志2，刘红旭3，王显4，吕树铮1

目的评价病证结合模式干预冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者的临床疗效和长期预后。方法随机选择自2011年8月～2012年2月住院治疗的冠心病患者630例，随机分为病证结合治疗组（干预组，315例）和西医常规治疗组（对照组，315例）。干预组在西医常规治疗基础上根据不同中医症候加服中成药治疗，连服6个月，然后从临床症状、实验室检查结果以及不良预后方面评估两种治疗模式的疗效。结果与治疗前比较，治疗6个月后两组中医主症积分、焦虑和抑郁评分均显著降低，且与对照组相比，干预组上述三个评分降低幅度更大（P＜0.05）。干预组中，使用心可舒片治疗的亚组患者有97例，与对照组相比，该亚组患者治疗6个月后焦虑和抑郁评分降低更明显（P＜0.05）。与治疗前比较，两组患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及ADP、AA介导的血小板聚集率均显著降低；干预组上述三个指标降低幅度均较对照组更大（P＜0.05）。2年随访中，干预组主要不良心血管事件（MACEs）发生率显著低于对照组（P＜0.05）。结论中西医病症结合模式能够改善冠心病患者中医症候，有抗炎，降低血小板聚集率，调节情志等作用，并且可改善患者远期预后。

冠心病；病证结合；中药；中医症候；不良心血管事件；随机对照研究

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是危害人类生命健康的常见病，具有高发病率、高致残率和高死亡率，已成为严重的社会问题和公共卫生问题。随着血运重建术和二级预防药物在冠心病治疗中的广泛应用，我国冠心病的防治水平得以明显提高。然而，反复复发的急性心血管事件、再次入院以及不良的生活质量仍困扰着广大冠心病患者，故如何进一步提高冠心病二级预防效果、改善远期预后和生存质量等问题仍是现代医学面对的难题。近年来中医药防治冠心病的临床研究取得了较大进展，不断增多的中药制剂被发现具有提高冠心病患者临床疗效和改善预后的作用[1-3]。目前对冠心病的治疗强调以病统证、辨证施治，即病证结合。规范和优化中西医结合治疗，最终降低心血管不良事件发生日益受到重视。病证结合是我国传统医学模式的继承，又是与现代医学模式结合的创新，即西医辨病与中医辨证相结合，是中西医结合研究的重要模式[4]。病症结合模式指导下治疗冠心病心绞痛，临床疗效更加凸显[5,6]。本研究以“病证结合”为切入点，旨在评价病证结合模式综合干预住院冠心病患者的临床疗效，尤其是对患者长期预后的影响，力求为冠心病病证结合治疗模式进一步提供循证医学证据和临床经验。

1 资料和方法

1.1 研究对象连续入选2011年8月～2012年2月于北京安贞医院、西苑医院、东直门医院、北京中医医院共四个中心住院治疗的冠心病患者630例，随机分为病证结合治疗组（干预组，315例）和西医常规治疗组（对照组，315例）。两组患者性别、年龄、诊断分型（急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛）、冠心病高危因素、合并疾病、血运重建治疗等差异无统计学意义。该研究在四个中心均通过伦理学审查。

1.2 纳入和排除标准冠心病及分型诊断标准：参照WHO冠心病临床诊断标准及2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编委会公布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[7]、《不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》[8]和2007年美国ACC/AHA发布的《ST段抬高型心肌梗死的治疗指南》[9]。中医症候诊断标准：参照1990年中国中西医结合学会心血管病分会修订的“冠心病中医辨证标准”[10]。纳入标准：（1）住院冠心病患者；（2）合并有以下情况之一者：①冠状动脉造影或者冠状动脉CTA检查明确至少有一支冠状动脉狭窄≥50%，②有明确心肌梗死病史或血运重建（经皮冠状动脉介入术/冠状动脉旁路移植术）史；③签署知情同意书。排除标准：①合并精神病、恶性肿瘤晚期患者；②严重终末期器官疾病；③合并严重瓣膜疾病或心肌病；④患者拒绝参加随访，或估计依从性较差，难以完成随访者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法根据诊断标准中相关指南[7-9]，对照组均给予西医常规治疗：抗血小板药物（阿司匹林100 mg qd或氯吡格雷75 mg 1/d）、β受体阻滞剂、ACEI/ARB及他汀类药物（阿托伐他汀20 mg 1/晚或瑞舒伐他汀10 mg 1/晚）等，有血运重建指证者给予血运重建术治疗，同时规范合并基础疾病的综合治疗。干预组在西医常规治疗基础上根据不同中医症候加用对应的中成药治疗，持续服用6个月。病症结合模式下中成药选用原则如下：①血瘀证：选用活血化瘀类中成药，如心可舒片（4粒，3/d）；②气虚证：选用补气类中成药，如心悦胶囊（2粒，3/d）；③阴虚证：选用滋阴类中成药，如滋心阴口服液（10 ml，3/d）；④气滞证：选用理气类中成药，如心可舒片（4粒，3/d）；⑤痰浊证：选用化痰泄浊类中成药，如丹蒌片（5粒，3/d）。如患者表现为两个或多个证素组合的中医症候，则适当联合使用上述中成药（如气虚血瘀证，则联合心可舒片和心悦胶囊）。心可舒片由山东沃华医药科技股份有限公司生产，心悦胶囊由吉林省集安益盛药业股份有限公司生产，滋心阴口服液由湖北福人金身药业有限公司生产，丹蒌片由吉林康乃尔药业有限公司生产。

1.3.2 中医主症积分评估中医主症积分包括胸痛（最高9分）、胸闷（最高9分）、气短（最高6分）、乏力（最高6分）、心悸（最高3分）五种症状，总分33分，根据各症状分级打分，分别于治疗前和治疗6个月后评估，该积分评定标准参照《中药新药治疗胸痹（冠心病心绞痛）的临床研究指导原则》[10]以及1979 年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》。该评分由各中心的独立于本研究的观察人员进行评估，观察人员对患者的分组情况和实验目的不知情。

1.3.3 情志状态（焦虑/抑郁）评估情志状态（焦虑/抑郁）由焦虑自评量表和抑郁自评量表标准分判定（焦虑：轻度50～59分，中度60～69分，重度70分及以上；抑郁：53～62轻度，63～72中度，重度73分及以上），分别于治疗前和治疗6个月后评估。

1.3.4 血小板聚集率测定（比浊法）、血清高敏C-反应蛋白测定血小板聚集率和血清hs-CRP分别于治疗前和治疗6个月后测定。血清hs-CRP采用全自动生化分析仪（日立7600-120，日本）应用免疫透射比浊法测定，按检测试剂盒（德赛，德国）说明书进行。ADP介导血小板聚集率检测，采用真空采血管取血3 ml（1:9抗凝），以800 r/min低速离心10 min，取上层富血小板血浆（PRP）10 μl，加入诱导剂ADP（浓度为3 mmol/ L）10 μl混匀，再3000 r/min离心10 min，取血小板血浆（PPP），用PPP作空白对照，用比浊法置入血小板聚集率分析仪中分析，测定每份标本的血小板聚集率结果以聚集百分率表示（若ADP介导血小板聚集率较用药前降低大于50%，提示药物对血小板聚集具有良好的抑制作用）。

1.3.4 临床随访心血管不良事件随访时间为2年，以电话、书信或门诊复查的方式进行，记录患者心脑血管不良事件（MACEs；包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建术、因不稳定心绞痛再入院和脑卒中）发生的情况。患者是否发生了心脑血管事件是由独立的预后委员会判定的，判定成员对患者的分组情况和实验目的不知情。

1.3.5 数据采集患者数据采集采用统一设计的病例报告表（CRF），由经过培训考核合格的各中心临床研究人员采集患者的全部住院和随访信息，并输入数据库。

1.4 统计分析统计分析由不参加本研究的第三方—北京中医药大学承担。采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以（s）表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料采用例数 （百分数）表示，两组间率的比较采用χ2检验，等级资料采用例数 （百分数）表示，两组间等级分布的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较四个中心共纳入630例住院冠心病患者，干预组和对照组各315例，纳入后失访或随访数据不全者12例（干预组3例，对照组9例），病证结合治疗组中服用中成药依从性差者8例。最终完成试验者610例，其中病证结合治疗组（干预组，304例），西医常规治疗组（对照组，306例）。两组患者性别、年龄、诊断分型（急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛）、体质指数、冠心病高危因素、合并疾病、血运重建治疗等差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 干预组中所占比例超过1%的症候组合形式及中成药使用情况干预组症候要素组合以血瘀、气虚、阴虚、气滞、痰浊为主，主要表现为单证素证和双证素证（表2）。

2.3 两组患者中医主症积分治疗前后变化比较与治疗前比较，治疗6个月后两组中医主症积分均显著降低（P＜0.05）；与对照组比较，干预组患者中医主症积分降低的差值更多，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组患者治疗前后焦虑和抑郁障碍改善情况比较与治疗前比较，治疗6个月后两组患者焦虑、抑郁评分均明显降低（P＜0.05）。与对照组相比，干预组患者焦虑和抑郁评分降低的差值更多，差异有统计学意义（P＜0.05）。干预组中有心可舒片治疗的亚组患者97例，与对照组相比，心可舒片治疗亚组患者治疗6个月后焦虑和抑郁评分降低更显著（P＜0.05）（表4）。

2.5 两组患者治疗前后血清hs-CRP浓度及ADP、AA介导的血小板聚集率水平比较与治疗前比较，两组患者血清hs-CRP浓度及ADP、AA介导的血小板聚集率均显著降低（P＜0.05）；组间比较，干预组患者血清hs-CRP浓度及ADP、AA介导的血小板聚集率降低的差值均较对照组多，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表1 两组患者基线资料比较

表2 干预组所占比例超过1%的症候组合形式及中成药使用情况

表3 两组患者中医主症积分治疗前后变化（s）

表3 两组患者中医主症积分治疗前后变化（s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

干预组（n=304） 18.6±4.3 7.7±3.8a10.9±3.5b对照组（n=306） 18.9±4.4 11.1±4.1a7.8±3.4

表4 两组患者治疗前后焦虑和抑郁改善情况（s）

表4 两组患者治疗前后焦虑和抑郁改善情况（s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组患者治疗6个月后比较，bP＜0.05

干预组（n=304） 治疗前 47.2±13.5 49.8±13.7治疗后 35.2±14.0a35.5±12.2a差值 12.0±19.7 14.3±16.7对照组（n=306） 治疗前 45.9±14.4 49.0±13.8治疗后 38.8±16.4a39.2±15.9a差值 7.1±21.6b9.8±22.2b心可舒片亚组（n=97） 治疗前 46.9±13.8 49.3±14.6治疗后 31.3±12.9a32.2±13.6a差值 15.6±14.3b17.1±15.2b

2.6 两组患者心脑血管事件随访结果比较在2年的临床随访中，干预组患者MACEs发生率显著低于对照组患者（P＜0.05）。两组患者发生的心脑血管事件大部分是不稳定心绞痛再次入院和冠状动脉血运重建术，两组比较，干预组患者因不稳定心绞痛再次入院和冠状动脉血运重建术发生率均显著低于对照组（P＜0.05）；两组患者心源性死亡和非致死性心梗发生率均较低，两组比较无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表5 两组治疗前后hs-CRP、ADP及AA介导的血小板聚集率水平（s）

表5 两组治疗前后hs-CRP、ADP及AA介导的血小板聚集率水平（s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组患者治疗6个月后比较，bP＜0.05

组别 时间 hs-CRP（mg/L）AA介导的血小板聚集率（%）干预组（n=304）ADP介导的血小板聚集率（%）治疗前 3.81±6.09 42.05±15.79 18.68±16.62治疗后 3.33±5.72a37.95±15.00a16.66±15.45a差值 0.48±0.81 4.10±2.84 2.02±2.91治疗前 3.99±6.17 41.05±15.45 18.29±16.32治疗后 2.42±4.44a29.90±13.68a13.78±14.54a差值 1.57±3.01b11.15±4.52b4.51±3.54b对照组（n=306）

表6 两组患者随访2年后心脑血管事件发生情况比较（n，%）

3 讨论

冠心病优化预防的重要策略是对冠心病进行中医辨证分类研究，能够更好地指导冠心病的中医药治疗及正确评价冠心病中医药的疗效。多角度、多环节把握冠心病发病机理，病证向结合，选择对应方剂和中成药。

证候要素是疾病病机的表述，本研究结果显示，冠心病患者的证候要素应证组合主要表现为单证素证和双证素证；在冠心病的所有证候要素及组合中，以血瘀最多，其次是气虚、痰浊、气滞、阴虚。李军等[11]曾报道过冠心病心绞痛证候要素及应证组合的5099例文献病例分析，本研究结果与之颇为一致。证候要素和应证组合研究是对证候规范化研究的深化, 可为冠心病辩证治疗提供新的思路与借鉴。

本研究表明，与单纯西药治疗相比，中西医病症结合治疗能显著改善患者6个月时中医主症，并显示出调节情志的优势。亚组研究表明，经心可舒片治疗6个月后，患者情志改善尤为明显。其中，心可舒片由丹参、三七、葛根、木香、山楂等组成，具有较强的活血化瘀，行气止痛的效果[12]。丹蒌片具有宽胸通阳，化痰散结，活血化淤功效[6]。心悦胶囊是以西洋参茎叶总皂苷为主要成分科学精制而成的现代中药，具有益气养阴、活血护心疗效[13]。滋心阴口服液含有麦冬、赤芍、北沙参、三七等中药成分，其中麦冬可滋心阴[14]。

近年来，“双心医学”又称为精神心脏病学，作为研究心脏病与心理疾患相关性的一门科学已被广泛提倡，强调将心脏病学和精神心理学结合起来，最终达到改善患者预后和康复的目的。“双心”疾病互为因果，相互影响，常导致病情恶化[15]，并且相关研究结果已显示焦虑/抑郁情感障碍可成为冠心病不良预后的独立危险因素[16,17]。冠心病伴焦虑抑郁乃肝失疏泄、脾失健运、心失所养、脏腑阴阳气血失调，气滞血瘀是双心疾病发病的病理基础，基于病证结合模式，本研究使用心可舒片干预，结果证明既可以有效治疗冠心病，同时能够明显改善冠心病患者的抑郁焦虑不良情绪。

已知炎症因子为一种内源性多肽，炎症在冠脉粥样硬化斑块从稳定向不稳定转变的过程中起着很大的作用，多项研究证实，hs-CRP是发生心肌梗死、卒中、血管性死亡等不良预后的独立预测因子，因此，hs-CRP水平高低可以反映斑块的易损程度[18]。易损斑块破裂继发血栓形成是急性冠状动脉综合症的主要病理基础，血小板活化和聚集与急性冠状动脉综合征的发生发展以及冠状动脉支架内血栓形成密切相关[2]。多种中药成分如丹参、三七等，除有抗炎作用外，也有保护血管内皮细胞，抑制血小板聚集，降低血液黏滞性及提高纤溶酶活性等效果[12]。

本研究结果提示，基于病证结合模式，在西药基础上联用中药治疗，不仅明显改善中医症候，并且可通过减轻炎症反应，降低血小板聚集率，调节情志等多方面作用，最终显著降低冠心病患者不良心血管事件的发生率。值得注意的是，本研究并未发现病证结合治疗模式较常规西医治疗能够改善患者的心源性死亡和非致死性心梗的“硬终点”，可能是样本量过小的原因。由于病证结合治疗组患者使用了多种中成药及其组合，很难进行双盲，这可能亦是本研究尚存的欠缺之处。

总之，本研究为冠心病的中西医结合治疗提供了循证医学证据，同时这种病证结合干预模式亦为中西医结合防治冠心病的规范化研究奠定了基础。

（致谢：首都医科大学附属北京安贞医院宋现涛、柳弘、周渊、张闽；中国中医科学院西苑医院王培利、荆鲁、张颖；首都医科大学附属北京中医医院王振裕、赵含森、陈嘉兴；北京中医药大学附属东直门医院刘江波、刘玉庆、孟伟；山东沃华医药科技股份有限公司徐华昌，以上单位及个人在本研究的方案制定及实施过程中，给予了大力协助，在此一并感谢！）

[1] 鹿小燕,史大卓,徐浩,等. 芎芍胶囊干预冠心病介入治疗后再狭窄的研究[J]. 中国中西医结合杂志,2006,26(1):13-7.

[2] Ge CJ,Yuan F,Feng LX,et al. Clinical effect of Maixuekang Capsule on long-term prognosis in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention[J]. Chin J Integr Med,2014, 20(2): 88-93.

[3] Wang SL,Wang CL,Wang PL,et al. Combination of Chinese Herbal Medicines and Conventional Treatment versus Conventional Treatment Alone in Patients with Acute Coronary Syndrome after Percutaneous Coronary Intervention(5CTrial): An Open-Label Randomized Controlled, Multicenter Study[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:741518.

[4] 陈可冀,宋军. 病证结合的临床研究是中西医结合研究的重要模式[J]. 世界科学技术,2006,8(2):1-5.

[5] 孙晓伟,王阶,褚福永,等. 冠心病心绞痛病证结合方证对应的临床研究[J]. 辽宁中医杂志,2010,37(9):1739-41.

[6] 叶勇,王阶,姚魁武,等. 基于病证结合方证对应模式干预冠心病心绞痛临床研究[J]. 中国医院药学杂志,2013,33(4):269-72.

[7] 中华医学会心血管病学分会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[J]. 中华心血管病杂志,2007,35(3):195-206.

[8] Antman EM,Hand M,Armstrong PW,et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for themanagement of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am CollCardiol,2008,51(2):210-47.

[9] 中国中西医结合学会心血管学会. 冠心病中医辨证标准[J]. 中西医结合杂志,1991,11(5):257.

[10] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则(试行) [M] . 北京:中国医药科技出版社,2002:57-61.

[11] 李军,王阶. 冠心病心绞痛证候要素与应证组合的5099例文献病例分析[J]. 中国中医基础医学杂志,2007,13(12):926-30.

[12] 陈世明. 心可舒的临床应用研究进展[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2014, 12(10):1264-6.

[13] 刘红樱,王蔚,葛均波. 心悦胶囊防治冠心病的研究进展[J]. 上海医药, 2014, 35(15):1-5.

[14] 李剑,张文亮,谢康玲,等. 滋心阴口服液对心血管神经症患者自主神经功能的影响[J]. 中南医学科学杂志,2013,41(3):276-9.

[15] 高雅,颜红. 初探中医在双心医学领域的应用[J]. 西部中医药, 2012,25(6):78-9.

[16] Wang G,Cui J,Wang Y,et al. Anxiety and adverse coronary artery disease outcomes in Chinese patients[J]. Psychosom Med, 2013,75(6): 530-6.

[17] Barth J,Schumacher M,Herrmann-Lingen C. Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart disease: a metaanalysis[J]. Psychosom Med,2004,66(6):802-13.

[18] Schillinger M,Exner M,Amighi J,et al. Joint effects of C-reactive protein and glycated hemoglobin in predicting future cardiovascular events of patients with advanced atherosclerosis[J]. Circulation,2003, 108(19):2323-8.

本文编辑：芦洁，姚雪莉

Comprehensive intervention of coronary heart disease based on combining disease with syndrome: a multicenter randomized controlled clinical study

GE Chang-jiang*, ZHAO Kang, TIAN Jin-fan, YUAN Fei, GAO Zhu-ye, LI Lizhi, LIU Hong-xu, WANG Xian, LV Shu-zheng.*Department of cardiology, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing Institute of Heart Lung, and Blood Vessel Diseases, Beijing, 100029, China.

LV Shu-zheng, E-mail: shuzheng@medmail.com.cn

Objective To evaluate the clinical efficacy and long-term prognosis of patients with coronary heart disease (CHD) treated by combining disease with syndrome.Methods610 CHD patients from February 2012 to August 2011were randomly divided into disease and syndrome combination treatment group (intervention group, 315 patients) and routine treatment group with western medicine (control group, 315 patients). The intervention group was received traditional Chinese medicine treatment for 6 months on the basis of routine western medicine according to different Chinese medicine syndrome. The efficacy of the two treatment modalities was then evaluated in terms of clinical symptoms, laboratory findings, and adverse outcomes.ResultsCompared with the control group, the score of the main symptom score, anxiety and depression of the two groups were significantly lower than those of the control group (P＜0.05). In the intervention group, there were 97 patients treated with Xinkeshu Tablets. Compared with the control group, the scores of anxiety and depression decreased significantly (P＜0.05) 6 months after treatment. Compared with the control group, serum hs-CRP and ADP, AA-induced platelet aggregation rate were significantly lower in the intervention group (P＜0.05). The incidence of major adverse cardiovascular events (MACEs) was significantly lower in the intervention group than in the control group at 2 years of follow-up (P＜0.05).ConclusionChinese and Western medicine in combination can improve Chinese medicine syndrome in CHD patients. This combination treatment method have the effect of anti-inflammatory, reduce platelet aggregation rate, regulate emotion and can improve the prognosis of the patients.

Coronary heart disease; Combination of Disease and Syndrome; Traditional Chinese medicine; Chinese medicine syndrome; Adverse cardiovascular events; Randomized controlled trials

R541.4

A

1674-4055(2017)01-0028-05

首都医学科技发展基金资助项目(SF-2009-I-09);北京市中医药科技项目(JJ2014-22);北京市自然科学基金(7152047);首都医科大学附属北京安贞医院院长科技发展基金(2013F01)

1100029 北京,首都医科大学附属北京安贞医院心内科 北京市心肺血管疾病研究所;2100091 北京,中国中医科学院西苑医院心血管中心;3100053 北京,首都医科大学附属北京中医医院心内科;4100600 北京,北京中医药大学附属东直门医院心内科

吕树铮,E-mail:shuzheng@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.08