李勇+王铭

摘要：目的 探讨替格瑞洛治疗老年急性冠脉综合征（ACS）患者的早期临床疗效及经验。方法 回顾性分析2014年1月～6月重庆市中医院心内科救治的大于65岁老年急性冠脉综合征患者共67例，替格瑞洛组 35例，氯吡格雷组 32例，观察患者的近期临床疗效和安全性。结果 替格瑞洛组反复心绞痛、非致命性心肌梗死、心脏性死亡的发生率与氯吡格雷组无差异（P>0.05），替格瑞洛组非致命性心力衰竭的发生比率明显低于氯吡格雷组（P<0.05），替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有2例出现上消化道出血（P>0.05），但均未发生致命性出血事件。结论 对老年急性冠脉综合征患者替格瑞洛的临床疗效确切，并且有良好的安全性和耐受性。

关键词：老年患者；急性冠脉综合征；替格瑞洛

Abstract：Objective To observe the clinical effect and summarize the treatment experience in using new antiplatelet agent， ticagrelor， in aged patients with acute coronary syndrome（ACS）. Methods Retrospective analysis on using ticagrelor（n=35） or clopidogrel（n=32） to treat 67 cases of aged patients with ACS， observe the clinical effectiveness and safety from Jan 2014 to Jun 2014 in Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine. Results There were no statistically significant difference on recurrent angina， non-fatal myocardial infarction and cardiac death between ticagrelor group and clopidogrel group（P>0.05）. The rate of non-fatal heart failure was lower in ticagrelor group compared with clopidogrel group（P<0.05）. There were no major bleeding events occurred， 2 cases presented upper gastrointestinal bleeding in both two groups. Conclusion In aged patients with ACS， ticagrelor seemed better clinical curative effect and more beneficial safety and tolerability.

Key words：Aged patients； Acute coronary syndrome（ACS）； Ticagrelor

冠狀动脉粥样硬化性心脏病的发病率与严重性均随年龄的增加而上升，研究表明，大约60%因急性冠脉综合征入院的患者为65岁以上的人群[1]。老年急性冠脉综合征患者具有更高的心血管事件发生率和死亡率。尽管氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗被认为能够有效地预防急性冠脉综合征患者的血栓事件，但临床上也发现有血小板活性未受明显抑制以及出血风险较高等情况；尤其对于老年患者而言，该治疗方案的疗效可能更差，不良反应的发生率更高[2]。究其原因，可能与多种因素相关，包括遗传、代谢、细胞和临床情况等[3]。

替格瑞洛是一种新型口服抗血小板药物，其直接可逆地作用于P2Y12受体，发挥更快、更强的作用。PLATO研究显示，对于急性冠脉综合征患者，替格瑞洛能够更有效的减少心血管死亡率、降低心梗、卒中的发生率，明显优于氯吡格雷；并且不增加主要出血事件的发生率[4]。尽管如此，对于中国65岁以上的老年急性冠脉综合征患者而言，替格瑞洛的应用仍需要确切的临床数据支持，而对于75岁以上的老老年患者就更显重要。为此，我们对65岁以上老年急性冠脉综合征使用替格瑞洛治疗进行了临床观察。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集从2014年1月～6月重庆市中医院心内科救治的大于65岁老年急性冠脉综合征患者共67例。急性冠脉综合征定义为ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死和不稳定性心绞痛。所有患者均在发病24 h内开始给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗。

1.2分组 随机分为两组：①替格瑞洛组 35例（男20例、女15例），平均年龄（72.9±6.9）岁，首剂给予180 mg，继以90mg 2次/d；②氯吡格雷组 32例（男19例、女13例），平均年龄（73.7±6.7）岁，首剂给予300 mg，继以75 mg，1次/d。两组患者均联合给予阿司匹林，除非患者不能耐受。两组患者均按照研究方案服用药物6个月。

1.3随访 观察患者的近期预后，即服药6个月内的主要心血管事件，包括反复心绞痛发作、非致命性心肌梗死、非致命性心力衰竭和心脏性死亡的发生率；同时观察6个月内PLATO研究定义的主要出血事件的发生率。

1.4统计学分析 运用SPSS 18.0统计数据包，计量资料数据以（x±s）表示，计数资料数据以%表示；两组间比较用独立t检验或χ2检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者的一般临床特征及治疗情况分析 替格瑞洛组和氯吡格雷组相比较，在患者年龄、超过75岁的患者比例、女性患者比例、吸烟、高脂血症、糖尿病、体重指数、ST段抬高性心肌梗死的比例、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、慢性肾功能不全、非出血性脑卒中、冠状动脉造影、行PCI治疗、服用阿司匹林、β受体阻断剂、他汀类药物等方面两组间无显著差异（P均>0.05）。但替格瑞洛组伴有高血压病的患者比例较氯吡格雷组低（51.4% vs 62.5%，P<0.05）；在临床特征方面，替格瑞洛组不稳定性心绞痛的患者比例较低（20% vs 31.3%，P<0.05），非ST段抬高性心肌梗死的患者比例较高（37.1% vs 25%，P<0.05）；在治疗方面，替格瑞洛组ACEI或ARB类药物的使用率较低（80% vs 90.6%，P<0.05），见表1。

2.2两组患者近期随访主要心血管事件比较 在替格瑞洛组与氯吡格雷组介入治疗和主要药物治疗患者比例无显著差异的情况下，分析两组患者近期主要心血管事件的发生情况，显示替格瑞洛组反复心绞痛的发生率较氯吡格雷组低，但两组间无显著差异（P>0.05）；替格瑞洛组非致命性心肌梗死和心脏性死亡的发生率与氯吡格雷組亦无显著差异（P>0.05）；然而，替格瑞洛组非致命性心力衰竭的发生比率明显低于氯吡格雷组（P<0.05）。总体上看，近期（6个月）随访，两组主要心血管事件的发生率有显著差异（P<0.05），替格瑞洛组明显优于氯吡格雷组，见表2。

2.3两组患者近期随访PLATO研究定义的主要出血事件比较 替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有2例出现主要出血事件（P>0.05），均为上消化道出血，停用阿司匹林并进行专科治疗后病愈；两组均未发生致命性出血事件。

3 讨论

急性冠脉综合征（ACS）是心血管疾病患者最主要的死亡和住院治疗原因，尤其对于老年患者，其高死亡率和致残率已经成为一个重大的公共卫生问题。目前研究表明，老年急性冠脉综合征患者较普通成人具有更高的心血管风险因素，包括慢性心功能不全、肾功能障碍、糖尿病、高血压病等伴随疾病的发生率极高；同时，老年患者行冠状动脉造影和PCI的风险亦极高[5]。即便老年患者接受了规范化的药物和介入治疗，其死亡率仍然比普通成人患者高出80%以上，其中的主要原因在于老年患者再发心梗、支架内血栓、主要出血事件的发生率较普通成人高。抗血小板治疗作为ACS的重要治疗方法之一，其应用策略也一直是相关临床医生讨论的热点问题[6]。

近年来，出现了各种不同机制的新型抗血小板药物，各项相关临床研究结果的发布不断推动着指南的更新和临床医生治疗理念的变化。对ACS患者进行抗血小板治疗的主要目的是减少再发缺血事件的风险，改善患者近期、远期转归；但是，如果在抗栓治疗过程中发生出血事件，则对患者预后的不良影响甚至会超过再发缺血事件。

目前指南推荐应用于临床的抗血小板药物主要包括三类，分别是环氧合-1（COX-1）抑制剂、ADP P2Y12受体拮抗剂和血小板糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂。对于急性冠脉综合征患者，最早推荐的双联抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。2012年《Chest》杂志推荐ACS患者无论是否进行PCI治疗，均推荐使用低剂量阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗。然而，临床研究发现，部分规律服用常规剂量抗血小板药物的患者，实验室检测血小板功能未能被抑制，出现了抗血小板药物抵抗的现象；并且，这种现象的出现与患者不良心血管事件的发生风险具有明显的相关性。2010年美国FDA就对氯吡格雷治疗发出警告：CYP2C19代谢能力低的患者对氯吡格雷的反应性不佳，建议换用其他抗血小板药物。2012年ACC/AHA指南建议在氯吡格雷治疗的ACS患者筛选CYP2C19功能变异子的丢失[7-8]。因此，如何解决抗血小板药物抵抗，是近年来循环研究的热点。

替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，无需代谢激活可以直接可逆性地作用于血小板表面ADP P2Y12受体，其作用更强、起效更快、受基因多态性影响较小，半衰期短故失效亦较快。PLATO研究表明，替格瑞洛显著降低心血管死亡、心肌梗死或中风的联合终点事件的发生率；尽管不增加总体出血，但替格瑞洛可能增加非颅内致死性出血和非CABG相关性主要出血的风险。替格瑞洛能使合并多种缺血事件、ACS、糖尿病、慢性肾功能不全、吸烟、高龄患者持续受益[9]。2013年ECS指南就推荐替格瑞洛联合低剂量阿司匹林用于ACS患者，出血高危、既往出血性中风或严重肝功能损害的患者为禁忌[10]。目前PEGASUS、ATLANTIC和GLOBAL LEADERS等研究还正在就替格瑞洛的有效性和安全性进行进一步的评价。尽管如此，针对中国ACS患者人群的临床研究还较少，尤其是老年ACS患者应用替格瑞洛的临床观察就更为鲜见。

本研究观察了阿司匹林联合替格瑞洛和氯吡格雷两种强化抗血小板方案对于老年ACS患者近期预后的影响，探讨了替格瑞洛的有效性和安全性。结果表明，使用替格瑞洛能够使老年ACS患者近期（6个月）主要心血管事件的发生率明显下降，提示对于老年患者替格瑞洛的有效性。同时，研究结果表明替格瑞洛组非致死性心力衰竭的发生率较氯吡格雷组显著降低，我们认为可能与替格瑞洛更加强化地抗血小板治疗，进一步减少血栓事件的发生，促进心肌组织再灌注，减轻心肌钝抑，保护心脏收缩和舒张功能等有关。

在安全性方面，本研究结果表明替格瑞洛的出血风险并未较氯吡格雷增加，提示老年ACS患者合理使用替格瑞洛亦属较为安全；需要指出的是，无论选择哪种药物，对于老年ACS患者使用双联抗血小板治疗均有较大出血风险，要做到趋利避害，首先应该运用GRACE、TIMI、GRUSADE等评分工具识别缺血和出血的高危人群，有条件的情况下还应进行基因筛查；其次在使用过程中应密切观察患者病情变化，必要时可更换为单联抗血小板治疗，或给予PPI和胃黏膜保护剂，以减少出血事件的发生。尽管如此，本研究还有许多的局限性，比如样本量较少，大于75岁以上人群的样本量也就更少；只有单中心的数据，还没有远期随访的结果等；都需要在下一步的临床实践和研究中进一步完善。

综上所述，双联抗血小板治疗是ACS患者二级预防的治疗支柱，作为新型抗血小板药物之一，替格瑞洛已经被证明能够降低主要心血管事件的发生率。我们的研究提示，替格瑞洛对于老年ACS患者具有相同的临床获益，并且亦属安全。缺血与出血均可导致死亡，长期的死亡率是二者的复合结果；因此，谨慎地选择治疗方案以提高治疗效果、减少出血事件是我们临床工作的目标。

参考文献：

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[9]Fanari Z ， Weiss S ， Weintraub WS. Cost Effectiveness of Antiplatelet and Antithrombotic Therapy in the Setting of Acute Coronary Syndrome： Current Perspective and Literature Review[J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15 （6）： 415-427.

[10]De Luca L ， Danchin N ， Valgimigli M， et al. Effectiveness of Pretreatment With Dual Oral Antiplatelet Therapy[J].Am J Cardiol ，2015 ，116 （4）： 660-668.

編辑/金昊天