宋丹丹，刘 煜

(吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春130041)

肠道菌群变化在2型糖尿病诊疗中的价值

宋丹丹，刘 煜*

(吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春130041)

1 肠道菌群与2型糖尿病

人体胃肠道中存在着大量的正常菌群，其肠道内微生物主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门以及疣微球菌门组成，而厚壁菌门及拟杆菌门占优势，某些病毒及真核生物也同时存在于肠道内[3]。肠道菌群和肥胖症的发生有很大的关系，其与2型糖尿病的关系亦是如此，有学者发现，改变肠道菌群构成，可以控制与肥胖相关的代谢性疾病的发生[4]。2型糖尿病的一个重要发病机制即为胰岛素抵抗，而肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素，肠道菌群结构和功能变化可促进肥胖的发生[5]。通过对肥胖人群体内菌群的研究发现，其体内厚壁菌门的数量有增多的现象，而拟杆菌的数目则与之相反[6]。有学者通过动物实验发现，把肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，被移植过菌群的小鼠与消瘦小鼠相比，其体脂含量显著增加并且产生胰岛素抵抗[7]。有实验发现，厚壁菌门相比于拟杆菌，前者可以更有效地提取碳水化合物的热量[8]。测序比较肥胖小鼠和正常小鼠的肠道基因组发现，两者的基因构成存在差异，并且肥胖小鼠肠道内的微生物富含更多参与能量代谢的基因，导致更容易从食物中获取能量而发生肥胖[9]。Xiuying Zhang等发现产丁酸菌如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prau-snitzii的数量在正常人群多于糖尿病前期人群，拟杆菌的数量在糖尿病人群中仅为糖尿病前期和正常人群的一半，尤微菌纲的数目在糖尿病人群中明显减少[10]。Larsen等研究发现，相对于非糖尿病人群，2型糖尿病患者中拟杆菌的数量显著减少，并且拟杆菌和厚壁菌门的比例与血糖值关系密切[11]。Wu.等发现双歧杆菌和普通类杆菌的数量在2型糖尿病人群中显著低于非糖尿病人群[12]。许多动物试验表明，肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌的数目随着血糖值的升高而降低，而血糖值在低水平时，其数量反而增长[13]。同样有实验证实，2型糖尿病患者存在肠道乳酸杆菌增多而肠道双歧杆菌数量减少的现象[14]，此实验结果进一步表明肠道菌群失调与2型糖尿病的发生和发展存在密切关联。此外，肠道菌群可以引发慢性炎症从而参与代谢性疾病的发生。研究表明，在肥胖、2型糖尿病患者体内，白介素-6、白介素-1β、C反应蛋白等许多炎性因子存在有表达过度的现象[15]。脂多糖是构成革兰阴性菌外膜的一部分，可激发宿主产生许多炎症因子，产生炎性影响，进而引起胰岛素抵抗[16]。大量脂肪饮食导致肠道菌群的肠通透性明显增长，此时细菌脂多糖较易入血液，激发内毒素血症，宿主炎症因子分泌，炎性反应发生，从而产生一系列代谢性疾病[17]。

2 阿卡波糖引起2型糖尿病患者肠道菌群变化

阿卡波糖是a葡萄糖苷酶抑制剂，主要通过延缓混合性食物在胃的排空而抑制葡萄糖的吸收，从而使餐后血糖降低[18]。阿卡波糖在降低血糖方面有很高的安全性及有效性[19]，目前已被广泛应用于2型糖尿病及2型糖尿病前期患者的临床诊疗中。徐杰等通过对68例2型糖尿病患者进行测试，在服用阿卡波糖治疗3个月后，检定他们粪便中双歧杆菌的改变后发现，对照组的双歧杆菌数量相比于口服阿卡波糖治疗组显著减少[20]。曹晓红等发现，2型糖尿病患者在使用阿卡波糖进行治疗后，肠杆菌的数目和比例相比于对照组都有明显的增加[21]。Benli Su等采用16S rDNA技术测定95例2型糖尿病患者服用阿卡波糖治疗4周后，同样发现应用阿卡波糖治疗组肠道双歧杆菌水平较对照组显著增长[22]。这和Aitken的研究相一致[23]。同样，张秀英等通过实验得出，阿卡波糖使得肠道乳酸杆菌的数量增多，而有害菌的数量减少，肠道内的生态环境得以改善[24]。

3 二甲双胍引起2型糖尿病患者肠道菌群变化

二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药，其降糖机制主要有①通过直接降低肝脏的糖异生使空腹血糖降低；②提高外周组织对葡萄糖的摄取与利用使餐后血糖降低；③减少小肠内葡萄糖吸收；④通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少脂肪合成，从而抑制胰岛素抵抗；⑤增加胰腺胰岛素敏感性，使β细胞对血糖的应答提高；⑥升高GLP-1水平[25]。研究发现，二甲双胍可能有其它的降糖机制，在人类和其他动物中，肠道是二甲双胍代谢和在体内积累的重要场所[26]，据此推测二甲双胍可以通过影响肠道菌群而降低血糖。Shin等以小鼠为实验模型，发现二甲双胍治疗后，产丁酸盐菌Akkermansia muciniphila的丰度增加，从而使整个机体代谢得以改善[27]，这与Lee and Ko的研究相一致[28]。以往的研究表明，肠道菌群在促进二甲双胍吸收和利用葡萄糖方面发挥重要的作用[29]。孙煜等发现使用二甲双胍治疗2型糖尿病患者，其肠道菌群的群落组成变化明显，种类增加，优势菌与健康人相比无明显差异[30]。Jeffrey等发现二甲双胍可以改善肠道菌群，在使用二甲双胍的同时联合使用胃肠道微生物调节剂可增加对二甲双胍的耐受[31]。Heetae Lee等以小鼠为实验对象，发现高脂饮食小鼠拟杆菌数量较对照组明显减少，相对地，厚壁菌门数量较对照组明显增多，经二甲双胍治疗高脂饮食小鼠后，高脂饮食小鼠的拟杆菌数量较前明显增多，且与非高脂饮食小鼠接近[32]。Antonella Napolitano1等发现，二甲双胍可以调节2型糖尿病患者的肠道菌群的变化，并且这些变化与肠肝循环的胆汁酸和胃肠激素的变化紧密相关，具体表现在应用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，在停用二甲双胍治疗1周后，其厚壁菌门的数量较前明显增加，拟杆菌的数量较前降低显著[33]。Xu Zhang等发现，肥胖2型糖尿病患者在采用二甲双胍治疗后，其肠道菌群的多样性减低，乳酸杆菌和拟杆菌的丰度有所增长，但是梭状芽孢杆菌的丰度减少[34]。此外，Karlsson等发现，应用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、志贺菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌含量增加，而梭状芽孢杆菌、真杆菌的水平则与之相反[35]。

4 DPP-4抑制剂引起2型糖尿病患者肠道菌群变化

DPP-4抑制剂，具有选择性抑制DPP-4活性的作用，能够使患者体内的胰升糖素样多肽(GLP-1)的水平增加，从而实现调节血糖水平的效果。而DPP-4 为二肽基肽酶-4，可通过使 GLP-1 分裂、降解而导致 GLP-1 失活。GLP-1 主要是由肠道上皮的内分泌细胞分泌，其可以使胰岛素分泌增加，而胰高血糖素分泌减少，增加外周组织对胰岛素的敏感性，增进胰岛β细胞的增殖同时抑制其凋亡，并且还可以减缓胃排空、产生饱胀感和食欲下降等，从而降低2型糖尿病患者的血糖。DPP-4抑制剂作为一类新型作用机制的降糖药物，当前已经被广泛地应用于治疗2 型糖尿病。近年的研究发现，GLP-1可能有其他方面的降糖机制。帕力万等发现，糖尿病大鼠在应用利拉鲁肽后，导致在高脂饮食菌群数量减少的基础上，菌群的数目再次减少[37]，提示利拉鲁肽与肠道菌群存在某些联系。Hwang,Park YJ等发现，使用抗生素喂养肥胖小鼠后，厚壁菌和拟杆菌的比值降低，肥胖小鼠的胰岛素抵抗等现象明显改善，同时GLP-1的分泌明显增加，此实验提示厚壁菌和拟杆菌可能通过介导GLP-1的分泌调控肥胖小鼠的胰岛素抵抗[37]。同样有研究发现，小鼠中GLP-1水平增加时，厚壁菌与拟杆菌的水平降低[38]。另有研究发现，细菌代谢物吲哚可以在短期内调节肠促胰岛素内分泌细胞分泌GLP-1[39]。有新的证据表明，GLP-1参与肠道菌群对膳食纤维或不易消化的碳水化合物的发酵从而保持能量平衡和血糖稳态的过程[40]。已知DPP-4抑制剂主要通过抑制GLP-1的降解而发挥降糖作用，因此推测DPP-4抑制剂同样可以影响肠道菌群的组成及数量而降糖。目前，已有部分学者通过研究发现，有规律地应用沙格列汀治疗2型糖尿病患者2周后，肠道菌群的多样性增加，肠道菌群构成和正常人差异甚微[41]。

5 胃肠手术引起2型糖尿病患者肠道菌群变化

既往糖尿病的治疗主要是内科治疗，然而并未能够有效控制糖尿病及其并发症，更难以完全恢复其对胰岛素的敏感性及胰岛B细胞的功能。因此，寻找有效的降糖方案已然成为了热点，近年的研究表明，胃肠手术可以成为有效的控制血糖的方法[42]。众所周知，肥胖是一种慢性低水平的炎症状态，肥胖的动物和人类中肠道菌群存在某些变化，主要表现为拟杆菌的数量减少，而厚壁菌群的数量增加[43]。减重手术不但能明显减轻体重，还能恢复胰岛 β 细胞功能及对胰岛素敏感性、维持血糖稳态、减少糖尿病相关并发症的发生和病死水平[44]。减重手术治疗糖尿病的机制主要涉及热量限制及吸收不良，从而增加胰岛素敏感性等。最新的研究表明，手术治疗糖尿病可能与肠道菌群有着某些关系[45]。研究发现，胃肠旁路手术后，Akkermansia的数量增加[46]。De-wang Su等发现2 型糖尿病患者的肠杆菌较健康人增多，双歧杆菌较正常人减少，胃转流术后双歧杆菌增加，肠杆菌减少[47]。Rubino等检测了胃旁路手术后的粪便标本发现，胃旁路手术后厚壁菌数量较前降低，拟杆菌数量增多[48]。Alice P.Liou等发现，胃旁路术后2周，拟杆菌、疣微菌、大肠杆菌的数量较术前明显增加[49]。有研究发现，肥胖个体的厚壁菌与拟杆菌的比例增加[50]，而医学减肥手术后，厚壁菌与拟杆菌的比例降低[51]。另有研究发现，RYGB胃旁路手术后，蛋白菌的数量较前增加[52]。动物模型中发现，RYGB胃旁路手术后，厚壁菌门数目减低而拟杆菌数目较前增加[53]。而在人类中，得到与此相似的结果[54]。研究发现，Laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG)术后，拟杆菌的数量明显增加，而厚壁菌门的数量较前减少[55]，Sweeney TE得到了相似的结果[56]，均提示胃肠手术后肠道菌群变化与血糖水平关系密切。

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1007-4287(2017)01-0184-04

2015-10-26)

*通讯作者