叶小东，史小涛，曲 哲，段 炼，任慧文，李宏伟

(吉林大学中日联谊医院 骨科，吉林 长春130033)

不典型晚期类风湿性关节炎1例并文献复习

叶小东，史小涛，曲 哲，段 炼，任慧文，李宏伟*

(吉林大学中日联谊医院 骨科，吉林 长春130033)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性炎症，常以多发性关节炎的形式缓慢进展，若不加以干预，受累关节常遗留畸形。大多患者血清中存在多种自体抗体，如类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)、抗核抗体(ANA)、抗核糖体抗体(anti-RA33)等。RF可出现在70%-80%的RA患者中[1,2]，抗CCP抗体可在55%-69%的RA患者血清中检测到[3,4]，这两种自体抗体存在与否将很大程度影响患者临床表现及治疗预后。临床上可依据血清中能否检测到RF和抗CCP抗体，分为血清学阴性RA(RF和抗CCP抗体均为阴性)和血清学阳性RA(RF或抗CCP抗体阳性)。研究显示，血清学阴性RA发病率较低，仅为0.10%-0.48%[5]。本文作者针对1例临床表现不典型的晚期血清学阴性类风湿性关节炎患者临床资料，结合相关文献对该疾病的诊治过程进行回顾总结。

1 临床资料

1.1 一般资料 女性患者，26岁，因“双侧膝部疼痛伴站立行动障碍半年，加重3个月”于2015年7月入院。患者儿时(约8岁)即出现双侧膝关节无明显诱因的肿大畸形，常于行走后疼痛加剧，进而累及左侧肘关节及双侧踝关节，导致活动受限，伴晨起僵直，每日1小时左右，期间曾长期服用中药(具体不详)并行艾灸治疗，症状有所缓解。近半年双膝变形伴疼痛加重，无法站立及行走，为进一步治疗遂来我科就诊。入院查体：视诊：患者轮椅入病房,神清语明，体格消瘦，贫血貌，可见左侧肘关节屈曲畸形，双侧膝关节明显肿胀，呈屈曲挛缩畸形，双侧胫骨后坠，皮肤色泽正常；触诊：双侧膝部压痛阳性，双膝浮髌试验阳性，双膝部皮温略高，全身未触及明显皮下结节。皮肤感觉正常；动量诊：双手各关节及腕关节活动如常，左侧肘关节屈曲畸形，伸直障碍，屈肘活动度：30°-130°，双侧膝关节屈曲挛缩畸形(固定于屈膝35-40°)，屈伸活动度：10°，双膝侧方应力试验阴性，前后抽屉试验阳性。双侧踝关节背伸受限，跖屈50°；双侧髋关节活动度：屈曲135°，后伸15°，内收20°，外展30°，内旋及外旋各40°。实验室检查：血红蛋白97.0 g/L，魏氏血沉第一小时28 mm，C-反应蛋白10.50 mg/L，抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)阴性，类风湿因子(RF)阴性，抗核抗体系列(ANA)17项均为阴性，HLA-B27阴性，余检验结果未见明显异常。辅助检查：手部X线无明显异常；手部MR提示：右侧诸指伸肌腱、第4、5指屈肌腱、第2-5掌指关节及左侧环指指屈肌腱、尺桡关节、双侧腕关节周围滑膜增厚，可见片状PD高信号影，增强扫描呈明显强化；双膝正侧位片示:双侧膝关节间隙明显变窄，外侧显著，关节面骨质硬化伴囊性骨质破坏，关节面极不平整，双侧股骨内外侧髁发育畸形，外侧髁明显缩小，股骨下角减小(左：68.8°，右：72.4°)，膝外翻畸形；双侧胫骨内侧平台边缘骨缺损(左：18.09 mm×11.28 mm,右：18.35 mm×11.75 mm)，髌骨关节面亦可见骨质硬化和破坏改变，骨密度普遍减低，周围软组织肿胀；骨盆正位片示：耻骨联合骨质破坏，右侧骶髂关节欠规整；超声提示：左肘关节滑膜炎，右肱骨鹰嘴窝滑膜增生，左肱骨外侧髁，桡骨近端及左肱骨鹰嘴窝骨侵蚀，双侧踝关节滑膜增生，双膝髌上囊滑囊炎，双膝关节内侧滑膜炎。

1.2 诊疗经过 入院后根据化验检查结果及相关病史，初步诊断为：双侧膝关节类风湿性关节炎(晚期)。治疗方案：术前完善各项检查，无明显手术禁忌，待全身状态稳定后，行双膝同期表面置换术。术中见：关节间隙明显变窄，软骨面破坏，双侧股骨内外侧髁发育不良，外侧髁明显缩小，形态不规整，双侧胫骨内侧平台边缘骨质侵蚀，呈弧形骨缺损，左侧约3 cm×1.1 cm×1.8 cm,右侧约4 cm×1.2 cm×1.8 cm；大量滑膜增生长入关节腔内，被覆于股骨内外侧髁及胫骨平台表面，未见内外侧半月板，滑膜组织充血，色红，呈息肉状肥厚；关节液浑浊，呈血性，易凝固。术中诊断：双侧膝关节类风湿性关节炎(晚期)。手术经过顺利，术中输入红细胞悬液4U，血浆400 ml。术后给予充分引流、预防感染、预防血栓等对症治疗。

1.3 术后关节滑液生化检查结果 白细胞计数1158×10-6/L，白细胞分类：多核〉单核，颜色：血性，粘稠性：中(减弱)。术后病理结果:滑膜组织呈乳头状及结节样增生伴慢性炎症，血管增生明显，部分血管周围大量淋巴细胞及浆细胞聚集，间质内单核细胞及淋巴细胞增生明显。以上关节液生化检查及病理结果均符合类风湿性关节炎特点，进一步证实了临床诊断。

1.4 术后转归 术后应用抗生素预防感染7 d，术后24 h开始口服利伐沙班防止下肢静脉栓塞。术后第二天，负压引流盒24 h引流量为60 ml，予以拔除引流管。术后下肢功能锻炼计划：拔除引流管前以踝泵运动及股四头肌等长收缩为主，拔除引流管后开始被动活动膝关节，每日3次，以增加膝关节屈曲角度，并于训练后立即冰袋压力包扎1 h，夜间以盐袋压迫使膝关节处于强迫伸直位，术后第五天开始，扶助行器下地负重站立行走，以恢复肢体平衡及膝关节本体感觉，在患者可耐受前提下，逐渐增加不同体位下直腿抬高训练及膝关节屈伸练习。患者膝关节畸形及疼痛症状消失，膝关节功能及下肢肌力逐渐提升，目前病情较为稳定，暂给予口服塞来昔布及奥美拉唑等对症治疗。患者恢复良好，病情稳定后给予办理出院，嘱其定期至风湿免疫科门诊随访，观察病情变化，及时调整治疗方案。

2 讨论

2.1 临床特征 流行病学显示，RA发病率为0.5%-1%，女性多于男性，遗传背景、环境差异、病毒感染、免疫紊乱等因素都与其发病密切相关[6]。RA是一种慢性进展、炎性改变、累及全身的自身免疫性疾病，相关免疫学研究表明，RA是以T淋巴细胞介导为核心的免疫系统功能紊乱性疾病，同时活动期患者体内还存在高表达的自身抗体谱和异常活跃的B淋巴细胞，说明B淋巴细胞可能也参与了RA的自身免疫过程[7,8]。滑膜炎是RA的基本病理改变,通常最先是小关节滑膜受损，当长期被炎症侵害的滑膜进一步形成血管翳将使疾病进入不可逆阶段。患者可同时伴有类风湿结节、贫血、心血管病变、消化道症状等关节外表现。实验室检查提示血清中存在多种自身抗体，血红蛋白减少，血沉增快，C反应蛋白升高；影像检查可见：早期患者的骨质局限在关节病变周围，病变进程加剧造成骨质广泛性疏松，出现不同程度的骨小梁变稀、骨皮质变薄，主要病变部位以近端指间关节以及掌指关节为主；晚期患者可出现多发性骨质缺损、关节间隙狭窄等类风湿性关节炎表现，约有12%左右的患者会发生关节畸形和强直情况[9,10]。高频超声检查可良好地显示关节周围积液，滑膜炎性改变、周围血管异常增殖以及骨质破坏等情况。根据这些实验室检查及影像资料并结合患者的症状和体征诊断并不困难。本例患者幼年起病，以累及双侧膝关节为主的多关节变形为主要症状，病史长达18年，且伴有轻度晨僵及关节肿胀症状(每日1小时左右，超过6周)，ESR及CRP轻度升高，虽类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体系列(ANA)17项均为阴性，在排除其他可能性后仍考虑为幼年型类风湿性关节炎迁延至今。结合术后病理结果及关节滑液生化检查结果，进一步证实类风湿性关节炎为导致该患多关节炎及膝关节不可逆畸形主要病因。

2.2 鉴别诊断 类风湿性关节炎缺乏特异性临床表现，症状与多种骨关节病相似，易发生误诊，常需与之鉴别的疾病如下：

(1)骨关节炎是临床常见的退行性病变，二者X线表现均可出现关节间隙狭窄、关节面增生硬化，骨旁软组织内可见骨化结节，但骨关节炎少有骨质破坏，MRI可见关节软骨受损部位多为关节承重面，滑膜组织少有炎症表现。血沉及C反应蛋白等炎症指标多数正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。

(2)强直性脊柱炎也是一种慢性进行性关节炎，二者病理改变极其相似，若病变均涉及外周关节则难以辨别，但强直性脊柱炎以青年男性高发，多有明显家族遗传史，症状常首发于中轴骨，出现腰臀部僵直疼痛感，很少波及外周小关节，更多发生于韧带丰富部位，且呈不对称分布。HLA-B27阳性，类风湿因子阴性，几乎所有患者早期就可出现骶髂关节改变，进一步发展椎旁韧带钙化，逐渐形成竹节样改变，关节发生骨性融合。

(3)银屑病关节炎是与银屑病相关的关节病变，活动期二者血沉及C反应蛋白均可升高，且都有小关节炎表现，但银屑病关节炎可见特殊的皮损及指甲病变，典型患者手部X线可见“铅笔帽”样畸形。类风湿因子阴性，约半数患者HLA-B27可阳性。

本例患者为青年女性，无下肢关节长期过度承重劳损情况，发病前关节发育正常，无受力不平衡，关节不稳定等因素；该患皮肤色泽正常，既往无相关皮肤性疾病史；血清HLA-B27阴性，影像检查示手部，骶髂关节及脊柱未见特异性改变。故可与上述疾病相鉴别。

2.3 治疗方法及预后 当确诊类风湿性关节炎后应该早期规律联合用药，以达到缓解关节症状，控制疾病发展，减低致残率并改善关节功能的目的。常用的联合用药方案是在甲氨喋呤+柳氮磺吡啶或甲氨喋呤+羟氯喹，同时服用非甾体抗炎药物缓解症状。关节活动受限者可由专业的理疗师行关节功能训练，延缓残疾的发生。病变尚处于滑膜期者亦可通过滑膜切除术切除病变滑膜，可有效终止周围炎症侵蚀，减轻骨质破坏，使关节腔减压，改善症状。对于晚期关节畸形严重而功能丧失的患者则需通过关节融合术、截骨术甚至人工关节置换术等外科手段来改善关节功能。RA是全身免疫系统疾病，病程长而复杂,可影响多个关节，治疗上虽然方法较多，但其疗效不尽如人意,即使行关节置换术也只能改善局部症状，整体预后不佳，给患者造成很大痛苦。有研究显示，RA患者存在关节外表现、自身抗体阳性、早期骨侵蚀、高龄、长病程、高疾病活动度均为预后不良的危险因素。并且，自身抗体中RF和抗CCP抗体往往是RA病情严重、骨骼侵蚀度高、关节外表现发生率高、对治疗反应不佳，甚至死亡的独立危险因素[11]。Barra等研究[12]显示，给予血清学阳性RA患者和血清学阴性RA患者相似的治疗方案，12个月后对比显示，血清学阴性RA患者新发生骨侵蚀概率更小，二者的比例为：9%VS23%，随访24个月后发现，血清学阴性RA患者关节肿胀缓解率更高(SJC28:-6.9±7.0 vs -5.1±5.9)，疾病活动度评分改善度高(DAS28:2.4±2.0 vs -1.8±1.8)，C反应蛋白下降快(CRP：-11.0±17.9 vs -6.4±17.5)，故血清学阴性RA患者骨破坏进展率低，对治疗反应好，预后更佳。本例患者为血清学阴性RA，虽因早期未能足够重视膝关节肿胀等症状，且未及时行规律有效的药物治疗以控制病情发展，最终导致膝关节发生不可逆畸形，无法通过药物控制或滑膜切除缓解膝关节病情，但余病情相对稳定，未出现类风湿结节等关节外表现，ESR及CRP仅轻度升高，双手关节影像学改变轻，只有局部滑膜炎及腱鞘炎改变，无关节间隙狭窄及骨破坏，临床表现尚温和，与上述有关血清学阴性RA研究相一致。

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1007-4287(2017)01-0117-03

2016-01-19)

*通讯作者