吴 玲

(重庆市三博长安医院 内一科，重庆400023)

EB病毒感染检测在霍奇金淋巴瘤病理分型中的临床价值

吴 玲

(重庆市三博长安医院 内一科，重庆400023)

目前，化疗、放疗和骨髓移植使得霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma,HL)成为治愈率高的恶性肿瘤，据统计，60%-80%的HL可治愈，但是，HL临床经过变化很大，患者不经正规的治疗，病情可能恶化甚至死亡[1]。由多柔吡星、博莱霉素、长春花碱和氮烯咪胺组成的ABVD是标准治疗方案之一，包括Brentuximab vedotin在内的新批准的药物亦是治疗HL的有效药物[2]。近年来，流行病学、分子生物学及免疫学等方面的研究表明EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染与多种肿瘤的发生密切相关，虽然已有研究报道称EBV感染与HL的关系较为密切[3]，但在不同地区、性别、年龄及不同发病部位之间的HL临床病理特征差异较大，对于EBV感染在不同HL病理分型中应用价值报道较少，本研究中我们对不同HL病理分型中EBV感染情况进行分析，以期为HL的诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择1998年10月至2010年4月在重庆新桥医院经病理诊断的HL患者127例作为研究对象，其中男性73例，女性54例。HL患者发病年龄16-61岁，中位年龄32岁，平均年龄为35岁，以41岁年龄为界线，小于41岁和大于等于41岁的患者分别为94例和33例，比例为2.85∶1。纳入标准：(1)符合WHO推荐的HL病理诊断标准和分型[4]；(2)治疗资料齐全；(3)初治HL患者；(4)在我院完成所有治疗。排除标准：(1)5年内有其他恶性肿瘤既往史；(2)非原发癌，为其他继发；(3)伴有难治性心功能不全等严重伴发病；(4)接受自体造血干细胞移植。

1.2 方法

1.2.1 EBV检测 采用免疫组化SP法染色，按照试剂盒说明书的操作步骤和判断检测HL患者的EBV。

1.2.2 治疗及效果评价 127例HL患者采用多柔比星[阿霉素]+博莱霉素+长春碱+达卡巴嗪(ABVD)方案标准治疗，或交替接受氮芥+长春新碱+甲基苄肼+强的松(MOPP)，记录患者接受治疗情况及疗效，根据肿块大小(肿块≥5 cm)、化疗疗效(6个疗程后仍有肿块残留)再加用局部放疗。所有病例的疗效按照WHO疗效评价标准[5]分为完全缓解(complete remission,CR)：体检和影像学无疾病证据，治疗前出现的所有可测量病灶及疾病相关症状消失，肿大淋巴结和骨髓学恢复正常，且维持至少1个月以上；部分缓解(partial remission,PR)：无新病灶出现，6个最大淋巴结的最大垂直径乘积之和(SPD)缩小≥50%，肝脾病灶的SPD缩小≥50%，其他病灶、肝脾无增大，无新发病灶；疾病稳定(stable disease,SD)：肿块无变化、无新发病灶；疾病进展(progress disease,PD)：治疗期间或治疗后出现新病灶，横径>1.5 cm，或多个病灶SPD增大≥50%。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100。总生存期是指从初次治疗日起到任何原因引起死亡的日期或最后失访时间。

1.3 统计学分析

用SPSS19.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异显著，P<0.01为差异极显著。

2 结果

2.1 HL患者一般资料

127例HL患者，按照Ann Arbor-Cotswolds分期标准进行HL临床分期，分为早期组和晚期组，见表1。HL患者症状见表2。HL患者受累部位见表3。HL患者病理分型及EBV在不同病理类型中的感染情况见表4。

2.2 EBV感染与HL患者近期疗效相关性

经治疗后，EBV感染和未感染HL患者CR、PR、SD和PD病例数分别占9.72%(7例)和21.82%(12例)、27.78%(20例)和54.55%(30例)、50.00%(36例)和18.18%(10例)、12.50%(9例)和5.45%(3例)，总有效率分别为37.50%和76.36%，两者比较差异具有统计学意义(P<0.01)(表5)。患者随访时间从确诊之日起开始随访至5年(表6)，分别有26例和9例EBV感染和未感染HL患者治疗后复发，复发率分别为36.11%和16.36%，比较差异显著(χ2=6.091，P=0.016)。同时，EBV感染和未感染HL患者治疗后年存活数比较差异均具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)，两者5年存活数分别为33例和38例，生存率为45.83%和69.09%。

表1 HL患者临床分期

表2 HL患者症状

表3 HL患者受累部位

表4 HL病理分型及EBV感染情况

注：LP为结节性淋巴细胞为主型；NS为结节硬化型；LR为富含淋巴细胞型；MC为混合细胞型；LD为淋巴细胞减少型；UC为不分类。

表5 EBV感染HL患者治疗疗效比较分析[例/%]

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展。总有效率比较，χ2=18.981，P=0.000

表6 EBV感染HL患者年生存率比较分析[例/%]

3 讨论

HL是一种原发于淋巴结或其它器官淋巴组织的恶性肿瘤，属于恶性淋巴瘤的一大类型，90%起源于淋巴结，仅10%起源于结外淋巴组织。HL是相对少见的恶性肿瘤[6]，发病率在世界各国差异较大，欧美国家发病率较高，是恶性淋巴瘤的主要类型，但在美国HL发病率仍不足全部肿瘤的1%，非洲次之，亚洲发病率较少，我国HL的发病率明显低于欧美国家。HL以男性较多见，可发生于任何年龄，但以儿童和青壮年为多。我们的研究显示，HL患者男女性别比例为1.35∶1，略低于国内外其他研究。发病年龄方面，西方国家经典型HL的发病年龄呈双峰曲线，即第一个高峰和第二个高峰分别在25岁和45岁，但我国HL的发病年龄峰线并不明显[7]。本研究中，发病年龄方面，HL患者发病年龄16-61岁，中位年龄32岁，平均年龄为35岁，以41岁年龄为界线，小于41岁和大于等于41岁比例为2.85∶1。这表明晚期HL患者偏向于中年。HL中最常见的类型是经典型HL，约占所有HL患者的95%，本研究中HL患者中经典HL患者占87.40%。

HL发现至今已有几十年的历史，但其病因和发病机制至今仍不完全清楚。由于HL中肿瘤细胞很少，针对性的分子机制研究较难，许多工作只能在细胞株中进行。通过分子病理学方法对HL的发病机制进行深入研究并取得了一些进展。R-S细胞与EB病毒，EBV感染的关系、对R-S细胞来源的认识及WHO新分类的提出及应用是近年来关于HL研究的三大进展[8]。R-S细胞前体可能起源于生发中心或生发中心阶段后的B细胞，而EBV可能在R-S细胞前体离开生发中心前对HL的发生发挥作用，参与R-S细胞前体的早期转化[9]。本研究中，127例HL患者中72例患者感染EBV，感染率为56.69%，这高于李洪梅等报道HL患者EBV感染率为25%[10]，而西方国家HL患者感染EBV达40%-60%[11]。但同时应该指出的是，EBV感染和未感染在不同病理类型HL患者中比较差异不大。

HL和其他肿瘤相比有迥异的病理学形态特征，引起了广泛的兴趣，即大量反应性增生背景淋巴细胞中可见少于1%的HL细胞成分，这种细胞体积巨大，可以是单核或双核。HL是一种治愈率较高的恶性肿瘤，在选择治疗方案时不仅要强调无病生存率，也应该将保证患者的生活质量和降低第二肿瘤的发生率放在十分重要的位置上[12]。化疗和放射治疗在治疗HL患者中起着重要作用，过去的几十年里，HL的治疗取得了明显的进步，至少80%的患者能够获得治愈。本研究中，ABVD方案经治疗后，EBV感染和未感染HL患者总有效率分别为37.50%和76.36%，同时两者5年复发率分别为36.11%和16.36%，而生存率为45.83%和69.09%，比较均具有统计学意义。虽然目前包括SCN-35在内的多种靶向治疗化学药物被批准进入前期试验和临床试验，并且展现出较好的疗效，在增加持续缓解时间的同时降低远期并发症，改善生活质量[13]。但针对HL的诊断、治疗仍需注意EBV感染所造成的影响。

[1]郏 博，黄燕华，石远凯，等.霍奇金淋巴瘤治疗进展[J].癌症进展，2013，11(3)：183.

[2]Younes A.Brentuximab vedotin for the treatment of patients with Hodgkin lymphoma[J].Hematol Oncol Clin North Am,2014,28(1):27.

[3]郑雄伟，林 晋，林贤东，等.霍奇金淋巴瘤与EB病毒感染的相关性研究[J].中国癌症杂志，2010，20(8)：634.

[4]Pileri SA,Ascani S,Leoncini L,et al.Hodgkin's lymphoma:the pathologist's viewpoint[J].J Clin Pathol,2002,55(3):162.

[5]Cheson BD,Horning SJ,Coiffier B,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas.NCI Sponsored International Working Group[J].J Clin Oncol,1999,17(4):1244.

[6]Brenner H,Gondos A,Pulte D.Ongoing improvement in long-term survival of patients with Hodgkin disease at all ages and recent catchupof older patients[J].Blood,2008,111(6):2977.

[7]Zhu YJ,Sun YL,Xia Y,et al.Clinical characteristics and prognostic factors in Chinese patients with Hodgkin's lymphoma[J].Med Oncol,2012,29(2):1127.

[8]李甘地.霍奇金淋巴瘤病理诊断的新观点[J].白血病·淋巴瘤，2005，14(6)：321.

[9]吴志懂.EB病毒及其相关肿瘤的研究进展[J].临床与实验医学杂志，2009，8(4)：134.

[10]李洪梅，杨华，周小鸽，等.年轻人霍奇金淋巴瘤亚型特点及肿瘤细胞EB病毒和Bcl-2蛋白的表达及其意义[J].吉林大学学报(医学版)，2011，37(6)：1111.

[11]轶 群，孙振柱.霍奇金淋巴瘤与EB病毒感染的相关性研究[J].农垦医学，2011，33(5)：434.

[12]罗颖婉，佟红艳.霍奇金淋巴瘤诊治进展[J].中国实用内科杂志，2015，35(2)：89.

[13] Gopal AK,Chen R,Smith SE,et al.Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma[J].Blood,2015,125(8):1236.

1007-4287(2017)01-0104-03

吴玲，本科，副主任医师，从事肿瘤血液方面的临床工作。

2015-11-26)