张晓伟，丛占杰，朱 华，雷 军，吴雪峰*

(1.吉林省肿瘤医院,吉林 长春130012；2.长春市食品药品监督管理局高新分局，吉林 长春130021)

胃泌素释放肽前体与神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌诊断及预后中的价值

张晓伟1，丛占杰1，朱 华1，雷 军2，吴雪峰1*

(1.吉林省肿瘤医院,吉林 长春130012；2.长春市食品药品监督管理局高新分局，吉林 长春130021)

小细胞肺癌(SCLC)的疾病特点是肿瘤快速生长和早期转移扩散，对化疗和放疗敏感性强[1]。然而，这类肿瘤患者多数容易复发[2]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)已经被用作小细胞肺癌诊断和治疗监测的一种有效生物标记物[3]。最近，对于小细胞肺癌也有报道胃泌素释放肽前体(pro-GRP)可能作为一种有应用前景的新生物标记物。胃泌素(GRP) 是一种肠道激素，最初从猪胃分离，广泛地分布在哺乳动物中枢神经系统[4]。pro-GRP据报道作为小细胞肺癌自分泌细胞生长因子比GRP显示出更为显著的稳定性[5]。因此，本研究探讨了pro-GRP与NSE在小细胞肺癌诊断及预后中的价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

随机选取2013年8月至2014年12月我院确诊的SCLC患者68例(男40例，女28例，平均年龄58.7±10.6岁)、非小细胞肺癌(NSCLC)患者122例(男81例，女41例，平均年龄55.2±10.9岁)、肺良性疾病患者144例(男80例，女64例，平均年龄54.2±17.1岁)和60名健康体检者(男33例，女27例，平均年龄56.9±12.1岁)，检测入组者血清pro-GRP和 NSE水平，分析评价各项指标在SCLC患者诊断中的价值。所有患者依据国际抗癌联盟(UICC) TNM系统进行分级[6]。分期根据临床检查，胸部、腹部及大脑计算层析扫描，支气管镜检查和骨扫描。在患者及家属知情同意情况下，并经医院伦理学委员会批准将入组对象纳入本研究。

1.2 仪器与试剂

ProGRP试剂盒采用北京科卫临床诊断试剂有限公司生产的胃泌素释放前体检测试剂盒(酶联免疫法)和ARCHITECT i2000 SR化学发光免疫分析仪 (美国雅培公司)，NSE试剂盒(罗氏公司生产)。用BD促凝分离胶真空采血管采待测者晨空腹静脉血5 ml，3000×g离心 15 min，取血清。分别按照操作说明进行血清pro-GRP和NSE水平检测。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS17.0数据包进行分析，计量资料组间比较采用t检验、Mann-Whitney U检验或秩和检验分析，生存分析时间从化疗开始到随访评价结束或死亡。单因素分析采用Kaplan-Meier法或log-rank法，将单因素分析中有意义的变量纳入到多因素Cox回归模型，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者血清ProGRP和NSE浓度比较

SCLC组分别与健康对照组、肺良性疾病组和NSCLC组间ProGRP和NSE水平差异均有统计学意义(P<0.001)或(P<0.05)。SCLC组血清ProGRP水平均显著高于健康对照组、肺良性疾病组和NSCLC组，SCLC组血清NSE水平均显著高于健康对照组、肺良性疾病组和NSCLC组(见表1)。

表1 各组患者血清ProGRP和NSE浓度比较[M(Q-Q)]

注：a为SCLC组与健康对照组比较，P<0.01；b为SCLC组与肺良性疾病组比较，P<0.05；c为SCLC组与NSCLC组比较，P<0.01。

2.2 单因素生存分析预后及其影响因素

单因素分析发现ECOG评分(P<0.001)，分期(P=0.012)，ProGRP (P<0.001)和NSE(P=0.005) 与患者生存预后密切相关，而患者年龄、性别和肿瘤大小与SCLC患者预后无显著相关性，差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3 单因素Cox回归模型分析

单因素Cox回归模型发现，ECOG评分(HR=0.58，P=0.007)，分期(HR=0.47，P=0.018)，肿瘤大小(HR=0.66，P=0.045)，ProGRP(HR=1.38，P<0.001)和NSE(HR=1.53，P<0.001)是预测SCLC患者生存预后的危险因素(见表3)。

2.4 多因素Cox回归模型分析

将表3中P≤0.05的变量进行多因素Cox回归模型分析，结果表明ECOG评分(HR=0.36，P=0.011)，分期(HR=0.38，P<0.001)，ProGRP(HR=1.25，P<0.001)和NSE(HR=1.41，P=0.009) 是预测SCLC患者生存预后的独立危险因素(见表4)。

表2 单因素生存分析预后及其影响因素

表3 预后因素的单因素Cox回归模型分析

表4 预后因素的多因素Cox回归模型分析

3 讨论

ProGRP在数种神经内分泌源性肿瘤中表达增加，之前的研究证实血浆ProGRP水平在SCLC患者中明显高于NSCLC患者、良性肺病和健康对照人群，ProGRP单独诊断SCLC 的灵敏度和特异性分别约60%和95%[7,8]。本研究中，SCLC组分别与健康对照组、肺良性疾病组和NSCLC组间ProGRP和NSE水平差异均有统计学意义。SCLC组血清ProGRP水平82.43(22.54-3826.83)ng/L显著高于健康对照组10.54(4.33-89.56)ng/L、肺良性疾病组27.84(6.83-773.49)ng/L和NSCLC组10.56(3.19-201.33)ng/L，SCLC组血清NSE水平40.81(4.33-238.75)ng/L均显著高于健康对照组10.11(2.10-21.36)ng/L、肺良性疾病组10.34(1.88-69.43)ng/L和NSCLC组9.32(1.55-80.42)ng/L。这些结果说 明ProGRP是一个很好的SCLC诊断和疗效监测指标。与国外类似的报道结果一致[9]。血清NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和SCLC，其中，SCLC患者中约70%NSE升高，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报[10]。

单因素Cox回归模型发现，ECOG评分(HR=0.58，P=0.007)，分期(HR=0.47，P=0.018)，肿瘤大小(HR=0.66，P=0.045)，ProGRP(HR=1.38，P<0.001)和NSE(HR=1.53，P<0.001)是预测SCLC患者生存预后的危险因素。多因素Cox回归模型分析表明ECOG评分(HR=0.36，P=0.011)，分期(HR=0.38，P<0.001)，ProGRP(HR=1.25，P<0.001)和NSE(HR=1.41，P=0.009) 是预测SCLC患者生存预后的独立危险因素。一些研究报告阐明ProGRP水平对于顺铂为基础的化疗治疗的患者预后无显著的应用价值[11]，而另一项研究发现ProGRP水平水平升高与明显的中位生存时间缩短密切相关[12]。这些研究的差异可能与不同的研究使用不同肿瘤标记阈值级别有关。有研究表明，治疗后Pro-GRP水平保持稳定或显著升高，提示治疗无效或预示肺癌复发，临床可再制定方案；同时，作为肺癌预后评估的重要指标，Pro-GRP水平高则预示愈后不良。相关研究也表明，Pro-GRP与CEA、CYFRA 21-1、NSE、SCC等其他肺癌相关肿瘤标志物相比，Pro-GRP更具有诊断和预后优势[13]，且Pro-GRP与NSE、CYFRA21-1、CEA联合检测可进一步提高敏感性[14-16]。

[1]Jackman DM,Johnson BE.Small-cell lung cancer[J].Lancet,2005,366:1385.

[2]Johnson BE,Crawford J,Downey RJ,et al.Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl Compr Cancer Netw,2006,4:602.

[3]N?u E,Steinholtz L,Bergh J,et al.Neuron-specific enolase as a follow-up,marker in small cell bronchial carcinoma[J].Cancer,1990,65:1380.

[4]Holst JJ,Hansen M,Bor KE,et al.Elevated plasma concentrations of c-flanking gastrin-releasing peptide in small-cell lung carcinoma[J].J Clin Oncol,1989,7:1831.

[5]Yamaguchi K,Abe K,Adachi I,et al.Peptide hormone production in small cell lung carcinomas with particular reference to gastrin-releasing peptide[J].Jpn J Clin Oncol,1986,16:235.

[6]Sobin LH,Hermanek P,Hutter RVP.TNM Classification of Malignant Tumors[M].4ed.Geneva,International Union against Cancer,1987.

[7]时广利，胡秀玲，岳思东，等．血清肿瘤标志物在肺癌辅助诊断中的应用[J]．中华肿瘤杂志，2005，27：299.

[8]陈永健，金卫东，杨广宇.血浆胃泌素释放肽前体，细胞角蛋白19和癌胚抗原对各型肺肿瘤的诊断价值[J].中华实验和临床病毒学杂志,2011,25(3):381.

[9]Wojcik E，Kulpa JK，Sas-korezynska B，et al．ProGRP and NSE in therapy monitoring in patients with small-cell lung cancer[J]．Anticancer Res，2008，28：3027.

[10]Quoix E,Purohit A,Faller-Beau M,et al.Comparative prognostic value of lactate dehydrogenase and neu ron-specific enolase in small-cell lung cancer patients treated with platinum-based chemotherapy[J].Lung Cancer,2000,30:127.

[11]Pujol JL,Quantin X,Jacot W,et al.Neuroendocrine and cytokeratins serum markers as prognostic determinants of small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2003,39:131.

[12]Shibayama T,Ueoka H,Nishii K,et al.Complementary roles of pro-gastrinreleasing peptide (ProGRP) and neuron specific enolase (NSE) in diagnosis and prognosis of small-cell lung cancer (SCLC)[J].Lung Cancer,2001,32:61.

[13]金 欣,陈建魁,佟雅丽,等.血清ProGRP 对小细胞肺癌的诊断和疗效判断价值[J].军事医学科学院刊,2006,30(4):354.

[14]李佳霖.血清 NSE、ProGRP 在小细胞肺癌患者诊断和复发的价值[J].中国实用医药,2013,8(16):4.

[15]Holdenrieder S,von Pawel J,Dankelmann E.Nucleosomes,ProGRP,NSE,CYFRA 21-1,and CEA in Monitoring First-Line Chemotherapy of Small Cell Lung Cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(23):7814.

[16]倪 军，郭子健，张 力.单独与联合检测四项肺癌血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的价值[J].中华内科杂志,2016,55(1):25.

1007-4287(2017)01-0089-03

2015-12-14)

*通讯作者