卞红艳 冯 霞*

越来越多的流行病学证据表明，不良的生活方式已成为一些慢性疾病的重要危险因素。独立于饮食习惯，久坐人群发生慢性疾病的危险性增加，而规律运动人群发生慢性疾病的危险性降低。这种关系在肥胖、糖尿病、动脉性高血压、冠状动脉性心脏病、骨关节炎和一些实体肿瘤（如乳腺癌、结肠癌）中得到证实，且运动的这种效应与其可以提高葡萄糖摄取、改善胰岛素敏感性相关。随着研究的不断深入，科学家们发现运动还可以通过其他机制发挥保护效应。最近的研究表明，骨骼肌是一种内分泌器官，可分泌一些具有旁分泌和内分泌功能的“运动因子”，如筒箭毒碱、白介素IL-6、白介素IL-7、、白介素IL-8、白细胞抑制因子LIF等，而一些“运动因子”参与炎症反应，在抗炎系统稳态的维持中发挥重要作用［1］。慢性肝病是一种高发、高危害性疾病，但运动治疗慢性肝病的相关研究开展不久。目前的研究大都集中于运动对非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NFALD）的作用，最近运动与肝硬化、肝细胞癌和肝移植的相关研究逐渐也引起了人们的重视。

1 运动与NFALD

目前，NFALD是全球高发的慢性肝脏疾病，且其发病率仍不断上升。但其具体发病机制不甚清楚。现有证据大都集中于能量代谢方面，即高能量摄入和消耗相对不足，而肝脏、脂肪和骨骼肌的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是发病的关键。与此同时，促炎脂肪因子、脂质过氧化、线粒体功能障碍、ROS引起的氧化损伤在NFALD的发生发展中也发挥着重要作用。这些机制将最终导致肝细胞受损和肝脏纤维化的产生［2］。

大量基础实验和临床试验表明，减重可以改善胰岛素敏感性，改善糖和脂质代谢，提高内皮功能，降低血压，抑制促炎因子的释放，进而提高NAFLD的组织学特征并避免纤维化进展。

动物模型研究发现，运动可以降低机体脂肪含量，改善肝脏脂肪变性，改善胰岛素抵抗并降低炎症反应水平［3］。同控制能量摄入比较，运动还可以提高线粒体的β氧化能力，提高氧化酶活性，提高葡萄糖耐受性并抑制肝脏脂肪的再生成［4］。因而在某些方面，运动要优于能量摄入控制。一项观察性研究发现，将规律运动同能量控制结合可以使NAFLD患者的ALT正常化［5］。基于该项研究，专家推荐通过至少减重3%～5%（理想7%）来改善肝脏内的脂肪含量［6］，而该目标的取得不但要通过控制能量摄入，还要通过运动来实现。对久坐人群的研究发现，有氧或无氧运动可以减少包括肝脏在内的内脏脂肪含量，增加脂肪氧化，提高胰岛素敏感性［7-8］。运动也可以提高脂肪组织的胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪酸的输入［9］。

在运动引起的代谢改变中，AMPK发挥着核心作用。AMPK作为一种能量感受器，在体内能量代谢中发挥着重要作用。运动导致ATP水平下降，胞质中AMP的水平升高，使胞内能量水平低下。AMPK会感知这些变化，通过AMPK的激活减少能量消耗，增加ATP的合成和使用效率，进而使能量恢复至正常水平。

运动也可能通过其他途径起作用。如运动可以影响肠道微生态群的多样性，并可能进一步影响宿主与微生态群的免疫交互作用［10］。肠道微生态群与宿主免疫、宿主代谢关系紧密，肠道微生态群的多样性可以影响体内炎症因子水平，并同一些免疫变应性疾病、代谢紊乱（如肥胖）相关。既往研究发现，饮食可以调控肠道微生态群的多样性，进而影响宿主免疫与宿主代谢，而最新研究表明，运动也可以调控肠道微生态群的多样性。但运动是否可以通过影响肠道微生态进而调控机体炎症反应和NAFLD的进展有待进一步研究。

对于NAFLD患者，如何制定最佳的运动方案（时间+强度）仍是有待解决的问题。有氧和无氧抗阻力锻炼4个月均可以减少肝脏脂肪含量、BMI和脂肪组织含量，并改善胰岛素抵抗［11］。但是关于有氧和无氧运动在炎症、纤维化等其他组织学改变上的作用差异尚不完全清楚。至于运动强度，NAFLD引发的肝脏纤维化在运动强度更大的情况下，纤维化改善更明显［12］。

2 运动与慢性病毒性肝炎

运动对慢性病毒性肝炎的作用目前仅在慢性丙型肝炎中有所研究，这可能是因为丙肝病毒可以影响机体代谢。慢性丙肝患者的胰岛素抵抗部分是由病毒调控的。研究发现，饮食限制和10000步/d的运动干预可以改善肥胖并慢性丙肝患者的胰岛素抵抗，体内脂连素水平上升，而瘦素和抵抗素水平下降［13］。但通过该项研究尚不能判断是体重下降还是运动使患者受益。

3 运动与肝硬化

肝硬化患者的运动能力下降。最大摄氧量VO2可用于评估个人的运动能力，研究显示，运动能力同MELD或Child-Pugh得分估计的肝脏功能成负相关，在失代偿期Child C级患者中VO2下降尤为严重［14］。一项研究显示，135例因肝硬化而等待肝移植的患者中，88%患者的VO2下降［14］。引起运动能力下降的原因是多方面的，包括疲劳、继发于门脉高压的碳水化合物代谢障碍、肝细胞功能下降和能量-蛋白质的营养不良。而能量-蛋白质营养不良会导致患者骨骼肌含量下降，力量下降，这点在失代偿期表现更为明显。酒精性肝硬化患者易饥饿，出现少肌症（骨骼肌量流失，强度和功能下降）。而且，门脉高压性肺脏并发症、酒精性心肌病会进一步降低患者的心肺储备能力。

3.1 代偿期肝硬化 运动与门脉高压 Garcia-Pagan研究了肝硬化患者在急性运动前后门脉血压等的变化情况，发现急性运动可使患者肝内阻力上升，门脉压力升高，肝脏血流量减少［15］，这些变化同去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和加压素等内源性缩血管物质增加有关。Garcia-Pagan同样发现，普萘洛尔预处理会阻断急性运动的升门脉压力作用［16］。因此，虽然普萘洛尔具有负性变时、变力作用，若患者未出现肺门肺动脉高压，β受体阻滞剂治疗不会使患者氧摄取能力下降［17］。而且，肝硬化患者肝移植术后停用非选择性β受体阻滞剂（NSBB）不会导致患者氧摄取能力增强。

未接受β受体阻滞剂治疗的门脉高压患者，运动可能会增加门脉压力进而使静脉曲张出血的风险增加。而从一些长时运动研究得到的结果却不能证实该假说。一些前瞻性研究表明，在8～16周的适量运动期间未出现静脉曲张出血或出现失代偿，且运动可以提高患者的有氧运动能力并提高生活质量［18-19］。在另一项研究中，对50例门脉高压并超重或肥胖的肝硬化患者进行饮食和运动干预，42%的患者肝静脉压力梯度（HVPG）下降≥10%，52%的患者体重下降≥5%。肝脏血流未见明显变化，而血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数和瘦素下降［20］。门脉压力的下降可能和脂肪因子的减低有关，但究竟是体重减低还是运动在门脉压力变化中起主要作用，这种变化是否只发生在肥胖患者身上仍有待研究。日本的最近一项人群调查结果显示，步行5000步/d，控制30 kcal/kg的能量摄入，保持合理体重足以预防代偿期肝硬化患者少肌症的发生［21］。虽然这项研究有待前瞻性研究证实，但仍提示合理饮食和运动需要配合以提高晚期慢性肝病患者的预后。

3.2 失代偿期肝硬化：运动与少肌症、肝性脑病 少肌症在失代偿期肝硬化患者中高发，同预后不良相关。而在肝移植患者中，最大运动能力可以预估移植后90d、1年的高死亡危险人群，并估计术前并发症的发生［22-23］。由于术前MELD评分不能有效估计肝移植人群的术后效果，最大运动能力测试在临床上效用较大。

骨骼肌在血氨的清除中至关重要，相对应高血氨可损害骨骼肌的合成，导致少肌症的发生。而肌肉丢失在肝性脑病的进展中也发挥着一定作用。一些学者据此提出，运动和支链氨基酸的补充可以缓解肌肉丢失，预防肝性脑病的发生。最近一项研究表明，亮氨酸［1.35mg/（kg·d）］单独补充或同15min运动结合可以改善肝硬化大鼠脑水肿、肌肉丢失，提高代谢水平，并提高大鼠的认知和心理运动能力［24］。但需要强调的是，在未保证足够营养和蛋白质供给的情况下，给予失代偿期肝硬化患者运动是危险的。运动会加快蛋白质代谢，促使骨骼肌进一步丢失。因此运动前恰当的营养评估和营养补充是必要的。另外对有腹水和缩血管系统显著激活的患者应谨慎运动，运动会导致该类患者的肾脏损害。

目前，最佳的氧摄取能力评估方法和运动方案仍有待制定。6min步行测试（6MWT）简单、易行，适用于包括失代偿期患者在内的大部分肝硬化患者。

4 运动与肝细胞癌

运动可以减少乳腺癌、前列腺癌等实体瘤的发生，但运动对肝细胞癌发生、发展影响方面的研究较少。一些队列研究发现，运动强度同肝细胞癌的发生危险呈负相关［25］。至于其中的机制，Annalisa Berzigotti发现运动可以激活AMPK，抑制mTORC1的活性［26］。另外，运动可能增加肿瘤组织的血液灌流，改善肿瘤部位缺氧，进而抑制肿瘤向恶性表型转化。运动对肝细胞癌的长期预后影响还未有研究。

5 运动与肝移植

肝移植后患者氧摄取能力下降是普遍、严重的。该现象由多因素引起，如移植术后长期卧床、免疫抑制药物相关的肌病和移植排斥反应。后期，钙神经素抑制剂对机体的影响、代谢综合征及肥胖相关问题会进一步导致肝移植患者氧摄取能力的下降。因而，肝移植术后患者应坚持运动，但肝移植术后2年内坚持常规锻炼的患者仅有50%。

移植术后运动的主要目的是恢复正常的运动能力，提高生活质量。现有证据表明，运动可以提高实体器官移植患者肌肉的质量、力量，并进而提高氧摄取能力。在一项随机对照试验中，常规运动可以提高移植术后患者的运动能力27%，但依从性仅为37%［27］。关于运动对移植术后患者代谢综合征发生的影响，一项研究纳入204例患者，其中59%存在代谢综合征［28］。该研究发现移植术后1年，代谢综合征的发生同运动不足相关，且这种关系独立于年龄和移植前糖尿病。

6 回顾与展望

对于非酒精性脂肪肝病患者，运动是除能量摄入限制外的重要干预措施。同时，运动对代偿期肝硬化患者是安全的，可以减少肝细胞癌的发生危险，并提高肝移植术后患者的运动能力和生存质量。综上所述，在肝病的治疗中，运动干预应引起大家的重视。但就运动干预对肝病作用，还有许多问题亟待解决。如运动影响肝脏疾病的分子机制，涉及时间、强度、频率等运动方案的制定。为了提高肝病患者的预后，我们需要更加深入理解运动和营养的交互影响，并制定依从性更好的运动方案。

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