杨礼文（综述） 夏豪（审校）

综 述

沙库必曲/缬沙坦在射血分数降低的心衰中的研究进展

杨礼文（综述） 夏豪（审校）

沙库必曲/缬沙坦； 射血分数降低的心衰； 利钠肽； 血管紧张素受体拮抗剂； 脑啡肽酶抑制剂；PARADIGM HF试验

心力衰竭是一种继发于心功能不全的以呼吸困难、乏力为主要表现的临床综合征。我们将其中左室射血分数（LVEF）＜40%的心衰称为射血分数降低的心衰（HFrEF）[1]。随着心输出量的降低，代偿反应如水钠潴留、血管收缩、心室重塑等可暂时使患者的心功能维持在相对正常的水平，但最终将导致失代偿，发病率和死亡率也将明显升高[2]。心衰导致患者反复住院治疗，显著降低了其心脏功能、运动耐量和生活质量。心衰是一种渐进性疾病，患者最终将因心衰恶化或恶性心律失常死亡。虽然诊断后生存率正逐渐提高，但5年死亡率仍高达50%[3-5]。

治疗HFrEF的目标是改善症状、提高生活质量、延缓心衰进展、降低死亡率[6]。在过去的30年，HFrEF的治疗从最初的以利尿剂和血管扩张剂降低心脏前后负荷的血流动力学模式，逐渐发展为以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）为靶点的神经体液模式，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂成为了HFrEF治疗的基石[7,8]，通过减轻患者症状、改善心室重塑、延缓心衰进展、预防心源性猝死，明显降低了发病率和死亡率。尽管心衰的治疗得到了极大的发展，HFrEF依然保持着较高的发病率和死亡

率。因此，若想进一步改善预后，发现新的治疗靶点至关重要。在一项具有里程碑意义的临床试验PARADIGM HF中，一种由双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）组成的新型药物，显著改善了HFrEF的预后[9]。2015年，沙库必曲/缬沙坦获得美国食品药品监督管理局（FDA）认可，并于2016年写入欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南。本综述将探讨沙库必曲/缬沙坦在传统神经体液拮抗类药物的基础上，如何成为HFrEF潜在的新型治疗模式。

1 利钠肽系统

1.1 利钠肽系统构成及生物学功能 与RAAS和SNS类似，利钠肽（NP）系统是一条负责维持适宜的血流动力学和血容量的神经体液通路。它主要由心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）和 C型利钠肽（CNP）构成。ANP主要由心房肌分泌；而BNP由心室肌分泌；CNP在心肌中含量极少，主要位于血管系统内。心腔内压力增高导致心房及心室壁张力增高是引起ANP和BNP（包括有活性的BNP和无活性的NT-proBNP）释放的主要刺激因素；而CNP的释放受细胞因子和内皮依赖性受体激动剂的调控。此外，AngⅡ和内皮素-1（ET-1）亦可刺激利钠肽释放[10]。ANP、BNP可与血管内皮细胞及肾脏的利钠肽受体A（NPRA）结合，既可有效扩张动、静脉，明显降低血压和心室充盈压，亦可促进水钠排泄，减少血容量；CNP则结合于血管平滑肌的利钠肽受体B（NPRB），主要影响血流动力学，相比于其他NP，具有更强的静脉扩张作用[10]。

1.2 利钠肽系统与HFrEF的关系 血清NP水平（尤其是BNP）与左室功能不全严重程度、症状及预后相关[11]。NP在HFrEF中的主要生理学益处包括舒张血管、利尿、排钠及抗增殖作用。NP通过扩张动静脉、增加水钠排泄，降低心脏前后负荷，提高心输出量。此外，NP可通过拮抗生长因子依赖性DNA的合成和心脏成纤维细胞的增殖，对心血管重塑产生有利影响[10]。NP的有利作用直接抵消了RAAS及其主要产物AngⅡ的不利作用。此外，NP亦可通过抑制RAAS直接阻止 AngⅡ生成[12]。HFrEF中不利的神经体液通路是传统药物治疗拮抗的靶点，而增强有利通路如NP系统，代表了一种新的思路和方法，并且可通过补充外源性NP或干扰内源性NP代谢来达到目的。虽然第一个被应用的外源性NP——重组人BNP奈西立肽，经大规模随机对照试验证实其并不能改善预后[13]，但抑制NP代谢仍然是一个合理的治疗靶点。

2 神经体液靶点——脑啡肽酶

尽管NP的产生和释放增加，但心衰实际上处于NP缺乏状态。有研究检测了生物活性BNP及其代谢产物，发现了极低水平的生物活性BNP，其降解的副产物水平升高[14]。NP主要通过两种机制代谢和消除。第一种是NPRC，属于第三种NP受体，可内化和降解ANP、BNP和CNP[10]。第二种是脑啡肽酶（NEP），已经成为一个增加NP水平的具有前景的靶点。

NEP是一种负责分解代谢血管活性肽的膜结合金属肽酶。该酶存在于许多组织中，尤其以肾脏居多[10]。NEP不仅与NP系统关系密切，还参与许多其他具有血管活性和肾脏作用底物的代谢。NEP可将全身性缩血管物质ET-1和AngⅡ水解为无活性产物，而AngⅡ也是水钠重吸收的有效刺激物。除NP外，NEP还负责水解其他内源性舒血管物质，包括缓激肽和肾上腺髓质素。此外，NEP负责将AngⅠ转化成 Ang（1-7）。Ang（1-7）通过舒张血管、排钠和抗增殖作用抵消了AngⅡ的许多不利作用[15]。因此，单独抑制NEP在获益的同时将产生相反的不利作用。

3 脑啡肽酶抑制剂

3.1 早期失败案例 坎沙曲是在人类中研究的第一种NEP抑制剂（NEPI）。在早期研究中，坎沙曲在降低血压、促进水钠排泄等作用上获得了成功。然而，这些有利作用并不是持续的，因为单独抑制NEP使ANP、BNP和cGMP升高的同时也增加了AngⅡ和ET-1。虽然其净效应增加了水钠排泄，但并未降低体循环阻力，因而导致心输出量减少。NP增加产生的有利作用被缩血管物质尤其是AngⅡ抵消[16]。此外，长期暴露于升高的AngⅡ中可增强RAAS的心血管毒性。

坎沙曲失败后，NEPI开始联合RAAS抑制剂以抑制AngⅡ和醛固酮的生成和释放。奥马曲拉是HFrEF中最接近证实获益的药物，它是一种血管肽酶抑制剂，可有效抑制NEP和ACE[17]。具有决定性的OVERTURE试验比较了奥马曲拉和依那普利在HFrEF中的作用，结果显示，奥马曲拉在降低心衰死亡和住院风险上并不优于依那普利[18]。此外，在OCTAVE试验中还出现了其他问题，与依那普利相比，奥马曲拉血管性水肿的发生率增加3倍以上[19]。缓激肽是血管性水肿的主要介质，而ACE和NEP均参与缓激肽代谢，并且奥马曲拉还可抑制降解缓激肽和P物质的氨基肽酶P[20]。由于具有过度的风险而没有长远的益处，奥马曲拉未被FDA批准上市。

3.2 答案——沙库必曲/缬沙坦 沙库必曲/缬沙坦（前称LCZ696），是在人类中研究的第一类双重血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。二者结合是为了获得RAAS-NEP的双重神经体液调节，而不增加血管性水肿的风险[21]。沙库必曲/缬沙坦是二者以 1∶1（97 mg∶103 mg）比例组合而成，口服后二者被快速吸收，且均在2 h内达到最大血浆浓度。沙库必曲是一种前体药，通过非CYP途径快速代谢为具有生物活性的LBQ657，它不会抑制氨基肽酶P，因此发生血管性水肿的风险低于奥马曲拉[22]。2.5～3 h后LBQ657浓度达到峰值。缬沙坦和LBQ657的平均半衰期分别为13 h和10 h。临床试验选用的剂量（200 mg、2次/d）确保了24 h内稳定的NEP和RAAS抑制作用以及将低血压发生率降至最低[23]。在临床前试验中，给予病情稳定的HFrEF患者沙库必曲/缬沙坦后获得了其可有效阻断Ang受体和NEP的生物标志物证据[24]。尽管如此，若没有明确证据表明可降低死亡率，沙库必曲/缬沙坦在HFrEF治疗中的地位将受限。PARADIGM HF试验正是用于确定ARNI是否能在标准治疗基础上进一步改善临床预后。

3.3 PARADIGM HF试验 PARADIGM HF比较了在慢性HFrEF患者中使用沙库必曲/缬沙坦和ACEI依那普利的长期疗效和安全性[9]。该研究在47个国家的1043个中心进行，主要复合终点包括心源性死亡或心衰住院[9,23,25]。在研究初期，对患者进行HFrEF标准治疗，血压、心率和肾功能尚可，平均EF值约为30%，且70%以上具有NYHAⅡ级心功能或更好[9]。在随机化之前，所有患者需要完成一项6～8周的预试验，以确保患者可耐受两种药物的目标剂量[23]。试验结果显示，与依那普利组相比，沙库必曲/缬沙坦组主要终点相对风险降低了20%（P＜0.01），全因死亡率降低 16%（P＜0.01）[9]。猝死及心衰恶化死亡同样显著减少[26]，心衰首次住院率及总住院率也分别降低了21%和23%（P＜0.001）[27]。沙库必曲/缬沙坦组有17.8%的患者中止治疗，而依那普利组达到19.8%（P=0.02），前者因不良事件停药的患者较后者少（10.7%比12.3%，P=0.03），但症状性低血压在前者发生率更高（分别为14%比9%，P＜0.01），8个月的平均收缩压较后者低 3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）左右[9]。依那普利组血肌酐升高≥2.5 mg/dl（4.5%比 3.3%，P=0.007）、血钾升高＞6 mmol/L（5.6%比 4.3%，P=0.007）、咳嗽发生率更高（14.3%比 11.3%，P＜0.01）。最值得注意的是，两组患者在血管性水肿上无明显统计学差异（沙库必曲/缬沙坦组19例，依那普利组10例，P=0.13）。随后的分析证实，不论年龄和由风险评分系统确定的死亡基线风险，发病率、死亡率和不良事件发生率均相似[28,29]。通过对PARADIGM HF研究期间存活的患者进行后续分析发现，使用沙库必曲/缬沙坦治疗的患者较少出现临床恶化的迹象，同时减少了多种针对心衰恶化措施的需求[27]。因此，在PARADIGM HF中，沙库必曲/缬沙坦在强大的背景药物治疗基础上进一步改善了预后。

4 沙库必曲/缬沙坦的实际应用

4.1 适用对象 使用沙库必曲/缬沙坦的唯一证据是HFrEF患者[在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中比较沙库必曲/缬沙坦与缬沙坦的PARAGON HF试验正在开展[30]]，缺乏该药在住院患者或合并急性心肌梗死患者中使用的可靠数据[10]。因此，结合PARADIGM HF的纳入/排除标准，以下情况可使用沙库必曲/缬沙坦：成年HF患者、心功能NYHAⅡ～Ⅳ级、在使用β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后LVEF≤40%、收缩压≥100 mm Hg、肾小球滤过率估计值（eGFR）≥30 ml·min-1·1.73m-2以及血钾≤5.2 mmol/L[31]。虽然在试验中规定了进一步的纳入标准[BNP≥150 pg/ml（NT-proBNP≥600 pg/ml） 或心衰住院 BNP≥100 pg/ml（NT-proBNP≥400 pg/ml）]，为该试验获得更高风险的患者人群[23]，但大多数HFrEF患者超过这些阈值[32]，基线NP浓度与疗效之间无相互影响，并且没有理论依据支持沙库必曲/缬沙坦在低于阈值时无效[9,33]，因此，NP水平不应限制沙库必曲/缬沙坦的使用。

4.2 使用时机 FDA处方信息指出，沙库必曲/缬沙坦应替代ACEI或ARB，即正在使用ACEI或ARB的患者应换用ARNI[31]。目前缺乏在新诊断HFrEF且未曾使用ACEI或ARB的患者中使用沙库必曲/缬沙坦的数据。FDA似乎也已经作出决定，否则他们也不会提出如何在ACEI或ARB初治患者中启用沙库必曲/缬沙坦的建议[31]。这或许是合理的，因为其较低的肾功能不全和高钾血症风险可以使更多患者达到最佳的RAAS抑制。此外，在ACEI或ARB初治患者中进行试验几乎不可能，因为征集研究对象很慢，并且从ACEI组到沙库必曲/缬沙坦组交叉的可能性极高，混淆对结果的解释。TITRATION试验研究了使用沙库必曲/缬沙坦患者（n=498）的剂量递增策略，其中包括ACEI或ARB初治（7%）以及住院患者（11%）。研究发现，不良事件发生率与PARADIGM HF试验相似[34]。另外，在PARADIGM HF中一项对HF持续时间（≤1年、1～5年、＞5年）的分析显示，HF持续时间与沙库必曲/缬沙坦获益没有相互作用（P=0.27）[9]。

4.3 使用方法 沙库必曲/缬沙坦不应与其他ARB或肾素抑制剂（肾损伤、高钾血症风险）或ACEI（肾损伤、高钾血症、血管性水肿风险）联用。由于血管性水肿的潜在风险，沙库必曲/缬沙坦必须在ACEI停用至少36 h后启用[31]。通常起始剂量为100 mg、2次/d，而正在使用低剂量ACEI/ARB、未曾使用 ACEI/ARB、eGFR＜30 ml·min-1·1.73m-2、中度肝功能损害（Child-Pugh B级）以及老年患者应减量（50 mg、2 次/d）[31]。如患者可耐受，应每 2～4周增加1倍剂量，直至最大剂量（200 mg、2次/d）。患者还应酌情使用其他药物（β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、伊伐布雷定、地高辛）和装置[心脏再同步化治疗（CRT）和植入型体内自动除颤器（ICD）]。

4.4 副作用和注意事项 与RAAS抑制剂一样，应监测患者肾功能和血钾。同样，也应监测血压，并且建议不宜在收缩压＜100 mm Hg的患者中使用。虽然在PARADIGM HF中未发现由于低血压相关的不良反应导致沙库必曲/缬沙坦停药率增加（两组均＜1%）[9]，但血压和症状性低血压可能是使用沙库必曲/缬沙坦的主要障碍。在发生低血压、肾损伤或高钾血症的情况下，应寻找潜在原因并作出适当调整，例如减少其他非必须降压药剂量、调整利尿剂剂量等。当然，在评估患者后，在以下情况时也应考虑减少或停用沙库必曲/缬沙坦：发生血管性水肿应立即停药并予以治疗直至其消退；永久停药在PARADIGM HF试验中并不多见，在沙库必曲/缬沙坦组和依那普利组低血压和高钾血症的停药率相似（两组均＜1%）[9]；肾损伤的停药率沙库必曲/缬沙坦组低于依那普利组（0.7%比1.4%，P=0.002）。

4.5 临床监测 临床监测对于安全有效地使用临床经验有限的新药尤为重要。监测安全性和耐受性应包括血压、症状性低血压、血管性水肿、血肌酐、血钾和任何其他潜在不良反应。如果患者因低血压不能耐受沙库必曲/缬沙坦的目标剂量，强烈建议减少或停用其他非疾病缓解性降压药。应尽可能避免减少HFrEF标准治疗药物尤其是β受体阻滞剂的剂量，并且绝不能停用以避免带来负面效果。通过追踪NP监测HF患者的治疗及预后仍然值得研究[35]。沙库必曲/缬沙坦增加循环中BNP水平，因此BNP对监测这些患者的预后并无作用。而NT-proBNP仍然有用，因为这种无活性肽的水平变化能继续反映由于室壁张力降低导致pre-proBNP的分泌减少[27]。NEP对ANP和CNP的亲和力高于BNP，因此，ANP和CNP可能更适用于监测治疗反应和NEP抑制水平，虽然尚不明确这是否可预测预后。

5 总结

尽管HFrEF的治疗取得了重大进展，但发病率和死亡率仍然很高。在过去的30年，RAAS和β受体的神经体液抑制已经成为HFrEF药物治疗的基石。增强NP系统代表着HFrEF神经体液药物治疗的下一步。在PARADIGM HF中，沙库必曲/缬沙坦为患者带来了显著优于依那普利的发病率和死亡率的改善。沙库必曲/缬沙坦可能不是最佳选择，因此，严格挑选患者和密切监测对于获益最大化和风险最小化尤为重要。我们认为，对于合适的患者，ARNI应该取代ACEI/ARB作为HFrEF治疗的基础，并且这种观点已反映在新指南中[36,37]。

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The research progress of Sacubitril/Valsartan in heart failure with reduced ejection fraction

Sacubitril/Valsartan； Heart failure with reduced ejection fraction； Natriuretic peptide； Angiotensin Ⅱ receptor antagonists； Neprilysin inhibitor； PARADIGM HF trial

国家自然科学基金（项目编号：81270184）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科，心血管病湖北省重点试验室

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.06.001

R541.6

A

1672-5301（2017）06-0481-05

2016-02-18）