陈博雅（河南省人民医院　郑州　450000）

一例高血压合并糖尿病肾病联合使用ACEI和ARB的病例分析

陈博雅（河南省人民医院郑州450000）

目的：探讨临床药师如何为复杂病例提供全方位的临床药学服务。方法：通过一例高血压合并糖尿病肾病患者降压药物选择，临床药师对ACEI/ARB类药物联用与单用的利弊进行分析，及时与医生沟通，避免了不合理用药。结果：医生能及时接受临床药师的建议，纠正不合理用药。结论：临床药师应以患者为中心，配合医生为患者提供最优的医疗服务。

ACEI ARB高血压 糖尿病肾病

肾素-血管紧张素系统（RAS）是心血管活动的重要体液调节系统，具有机体水钠平衡和血压调节功能，当RAS被过度激活时，可产生许多有害效应，如高血压、炎症、代谢紊乱、内皮功能障碍等。ACEI通过抑制血管紧张素转换酶和阻断缓激肽等扩血管物质降解，降低血压及肾小球毛细血管压从而减少蛋白尿。ACEI可以延迟伴大量蛋白尿患者的肾脏病进展，是最早用于治疗糖尿病肾病的一类药物。像ACEI一样，ARB通过减弱全身血管收缩、减少醛固酮分泌及促肾小球出球小动脉舒张，降低血压，延缓糖尿病肾病进展。本文就一例高血压伴糖尿病肾病联合使用ACEI和ARB的病例进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1　病史摘要

患者，男，59岁，身高160cm，体重73kg，因“血压控制不佳1月余”入院。患者于18年前体检发现血压升高，最高170/ 100mmHg，口服药物治疗（具体不详），血压维持在150/90mmHg。1年前在岳阳医院就诊时发现尿蛋白（+），24h尿蛋白定量2.48g，给予贝那普利10mg qd po，血压控制在135/83mmHg。1月前自测血压170/90mmHg，无头晕、头痛等不适，为进一步治疗入我院心内科。患者既往高血压病史18年，糖尿病史7年余。无吸烟、饮酒史，父母均有高血压病史。否认食物、药物过敏史，否认不良反应史。入院查体：T 36.8℃，P 65次/min，R 18次/min，BP 160/85mmHg。入院诊断：（1）高血压病3级极高危；（2）2型糖尿病糖尿病肾病慢性肾功能不全。入院后给予贝那普利10mg qd po，氨氯地平5mg qd po，二甲双胍0.5g tid po。入院后完善检查：血常规、肝功能、电解质均正常；甘油三酯：1.75mmol/L，总胆固醇6.63mmol/L，低密度脂蛋白4.45mmol/L；肌酐144μmol/L （ccr 50mL/min）；尿蛋白（++）；24h尿蛋白定量3.47g；空腹血糖7.8mmol/L，餐后2h 15.1mmol/L，糖化血红蛋白7.2%。根据生化检查结果，加用阿卡波糖片50mg tid po、阿托伐他汀钙片10mg qn po。因患者在服用贝那普利基础上仍有大量蛋白尿，医师咨询药师可否加用ARB类药物，药师认为ACEI不宜联用ARB，建议将贝那普利加量，医师采纳，给予贝那普利20mg qd po。入院d7，患者血压135/80左右，病情稳定出院。

2　分析与讨论

蛋白尿不仅是糖尿病肾病的突出特征和诊断条件，也是影响糖尿病肾病进展的重要因素，是糖尿病肾病治疗的核心环节。对于糖尿病肾病的干预性治疗有三种：首先是尽一切可能使血糖接近正常，该患者餐后血糖水平明显偏高，加用阿卡波糖是合理的。第二是限制蛋白入量每日不超过0.8g/kg。第三是控制血压＜130/80mmHg。2015年5月，《柳叶刀》杂志发表的一项荟萃分析［1］评价了糖尿病肾病患者降压药的获益和风险，结果显示，ACEI和ARB单用（0R 0.77）或联合（0R 0.62）是糖尿病肾病终末期最有效的治疗策略，是唯一可使受试者终末期肾病患病率明显下降的药物。因此，美国糖尿病学会（ADA）推荐高血压伴蛋白尿的2型糖尿病患者降压治疗首选ACEI/ARB。该患者为高血压合并2型糖尿病患者，24h尿蛋白定量3.47g，属于糖尿病肾病Ⅳ期，给予贝那普利治疗是合理的。

但是，无论是ACEI还是ARB均无法单独完全阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），该患者24h尿蛋白定量由一年前的2.48g上升至现在的3.47g，虽然仍属于糖尿病肾病Ⅳ期，但数值的上升说明患者糖尿病肾病有进展趋势，针对这种情况，联用ACEI和ARB双通道阻断RAS及将原有RAS抑制剂加量是临床最常用的两种处理方式。

ACEI和ARB联用理论上能加强RAAS阻断，从1999～2013年，前后进行了11项临床研究探讨ACEI与ARB联用对糖尿病肾病的保护作用，在这些研究中，可信度最高的为0NTARGET研究和VA NEPHR0N-D研究。0N TARGET研究［2］发表于2008年，共入组40个国家的25620例患者。患者被随机分为雷米普利组、替米沙坦组或二者联合组，结果显示，两种药物单用组间患者的复合主要研究终点（透析、血清肌酐水平倍增或死亡）发生率和次级肾脏研究终点（透析或血清肌酐水平倍增）发生率均无显著差异，两药联合组发生率均升高；和单独使用相比，联合给药组高钾血症、低血压和肾功能恶化的发生风险均大大增加。时隔5年，VA NEPHR0N-D研究［3］的发表似乎再次印证了这一结论。该研究结果提示，对伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者，与单用ARB相比，ARB联用ACEI对肾脏转归的影响并无差异，却显著增加高钾血症和急性肾损伤的风险，出于安全考虑，VA NEPHR0N-D研究被提前终止。ACEI联用ARB可以降低血压和减少蛋白尿，却没有脏器保护作用，原因可能是在单药试验中，患者降压和减少蛋白尿的获益大于血钾升高所致伤害，但当两种RAAS阻断剂联用时，虽然确实可以降压和减少蛋白尿，但伴随而来的是更大的不良反应，且大到足以打破获益与损失间的平衡［4］。

2014年4月11日，欧洲药品管理局（EMA）发布警告：避免联用两种在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）中有独立作用的药物。特别是糖尿病肾病的患者，不应联合使用ARB和ACEI。

IDNT试验［5］证实了RAS阻断剂具有不依赖于降压的减少尿清蛋白的作用，且呈剂量依赖性。该试验入组了590名伴微量蛋白尿的2型糖尿病患者，随机分为厄贝沙坦150mg/d、300mg/d、安慰剂组，随访两年，终点事件是糖尿病肾病进展（定义为微量蛋白尿＞200μg/min或超过基线的30%）。安慰剂组有30名患者达到了终点事件（14.9%），与安慰剂相比150mg组有19名（9.7%）患者（HR 0.61，P=0.08），300mg组为有10名（5.2%）患者（HR 0.3，P＜0.001）。三组的平均血压分别为144/83、143/83、141/81mmHg。

3　总结与建议

本病例为一例高血压合并糖尿病肾病联合使用ACEI和ARB的病例分析。该患者为高血压伴糖尿病肾病、大量蛋白尿患者，ACEI/ARB是首选药物，虽然二者联用可阻断RAS系统，减少蛋白尿，但因高血钾及急性肾衰的发生风险大大增加，抵消了其带来的获益，不建议二者联用。应根据ACEI/ARB剂量依赖性减少蛋白尿的特点，首先将药物剂量增加至血压可耐受的最大剂量。通过该病例，希望为临床药师评价个体化降压治疗方案提供参考，在临床诊疗活动中，能够及时、准确提出优化的降压治疗方案。

［1］Palmer SC，Mavridis D，et al.Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease：a network meta-analysis.The Lancet 2015 May 23；385 （9982）：2047-2056.

［2］MannJFE，SchmiederRE，McQueenM，etal.Renaloutcomeswith Telmisartan，Ramipril，or both，in people at high vascularrisk（the 0NTARGET study）：A multicentre，randomised，double-blind，controlled trial.The Lancet.2008 Aug 16；372（9638）：547-553.

［3］Fried LF，Emanuele N，Zhang JH，et al.Combined angiotensin inhibition in diabetic nephropathy.N Engl J Med 2013 Nov 14；369（20）：1892-1903.

［4］Heerspink HJ1，Gao P，de Zeeuw D，et al.The effect of ramipril and telmisartan on serum potassium and its association with cardiovascular and renal events：results from the 0NTARGET trial.Eur J Prev Cardiol.2014 Mar；21（3）：299-309.

［5］Parving H H，Lehnert H，et al.For the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group：the effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with Type 2 Diabetes［J］.N Engl J Med，2001（345）：851.

R587.2

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1672-8351（2016）09-0184-02