王骏臣，张 煦

（兰州大学基础医学院，甘肃 兰州 730000）

透明质酸诊断膀胱癌准确性的Meta分析

王骏臣，张 煦

（兰州大学基础医学院，甘肃 兰州 730000）

评价透明质酸诊断膀胱癌准确性的准确性。计算机检索7个国内外数据库，全面收集以国人为研究对象的透明质酸诊断膀胱癌的研究，依据QUADAS-2评价纳入诊断试验的质量，并对结果进行Meta分析。最终纳入14个研究。结果显示：与膀胱镜活检或术后病理检查结果相比，透明质酸诊断膀胱癌的诊断比值比、敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及SROC曲线下面积分别为32.76(95%CI:18.60,57.71)、0.84(95%CI:0.81,0.87)、0.86(95% CI:0.83,0.89)、5.66(95%CI:4.05,7.91)、0.19(95%CI:0.13,0.26)和0.9194。与膀胱镜活检或术后病理检查相比，透明质酸具有一定敏感度和特异度，且方便、无创，对膀胱癌的监测有较高的临床价值。

透明质酸；膀胱癌；Meta分析

膀胱癌发生数量和死亡数量均位居男性癌症新发和死亡的第六位，据国际癌症研究中心(InternationalAgencyforResearchonCancer，简称IARC)预测2020年至2035年全球膀胱癌癌新发病例数也逐年增加，且男性新发例病例数多于女性[1-2]。

膀胱癌的正确诊断是临床治疗的基础，只有正确诊断，才能保证有效干预。尽管膀胱镜检查是金标准，但由于其是侵入性检查，给患者带来了极大的痛苦，随着分子生物学的发展，许多膀胱癌新的尿肿瘤标记物被发现，透明质酸(hyaluronic acid，HA)便是其中之一，HA是一种降解细胞外基质透明质酸的内生性糖苷酶，在肿瘤侵袭过程中发挥重要作用，在膀胱癌患者的尿液中，HA的含量升高5至7倍[3]。为了全面评价HA诊断膀胱癌的准确性，本研究采用系统评价的方法全面评价当前以国人为研究对象的HA诊断膀胱癌研究的质量，了解偏倚、变异产生来源，比较各种诊断方法，为HA诊断膀胱癌提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：关于透明质酸与膀胱镜活检或术后病理检查比较的诊断性试验，可提取四格表数据；②研究对象：经膀胱镜活检或术后病理证实的膀胱癌患者以及膀胱癌患者的疑似者；③测量指标：合并敏感度（SEN）、合并特异度（SPE）、合并阳性似然比（+LR）、合并阴性似然比（LR）、合并SROC曲线下面积。

1.1.2 排除标准

动物实验等基础研究。

1.2 文献检索

以“膀胱肿瘤、膀胱癌、膀胱瘤、透明质酸、HA、hyaluronic acid、vesical neoplasms、vesical neoplasm、vesical tumors、vesical tumor、vesical cancer、vesical cancers、bladder neoplasms、bladder neoplasm、bladder tumors、bladdertumor、bladdercancer、bladdercancers”检索PubMed PubMed（1966～2016.9）、The Cochrane Library（～2013.7）、EMbase.com（1974～2016.9）、维普资讯网 （1989～2016.9）、万方数据资源 （1997～ 2016.9）、中国知网（1994～2016.9），中国生物医学文献数据库（1978～2016.9），时间和语种不限。同时采用Google引擎搜索，并追踪纳入文献的参考文献，部分缺失资料通过网络或电话与作者联系。

1.3 文献筛选和资料提取

2个评价者独立地按预先制定的纳入、排除标准筛选文献并对最终纳入文献的数据进行提取，如有不一致，通过协商解决或与第三者讨论解决。提取资料包括：作者、年代、国家、药物名称、试验方法、是否盲法、纳入样本数、透明质酸与膀胱镜活检或术后病理检查比较所得结果（敏感度、特异度、优势比、似然比等）。

1.4 质量评价

由2名评价者独立评价文献质量，遇有分歧时讨论解决，做出判断。根据QUADAS-2[4]条目进行质

量评价纳入研究的质量。

1.5 统计分析

用Meta-Disc软件(version1.4）进行试验数据的统计学处理。对可提取四格表数据的文献，计算合并敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断性试验比值比，及进行异质性分析（Q-检验，P），当P＞0.10，且＜50%时无异质性。对无异质性的文献软件绘制SROC曲线。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检文献128篇。阅读题名及摘要排除综述、无对照等89篇，初步纳入文献29篇。通过阅读全文排除未达到纳入标准的文献15篇。最终纳入14个研究[5-18]。

2.2 纳入研究基本特征和质量评价

研究数据可知，纳入研究2个为横断面研究，其余为病例对照研究，样本量介于60-127,4个研究未报告研究实施时间，在质量评价方面，2个研究的病例选择为低偏倚，其余为高偏倚，2个研究金标准试验为不清楚，其余为低偏倚，纳入研究在待评价诊断试验均为低偏倚，而纳入研究在失访、金标准和待评价试验检测的间隔时间均为不清楚，见表1。

表1 纳入研究基本特征和质量评价结果一览表

2.4 Meta分析结果

14个研究[5-18]报道了透明质酸诊断膀胱癌准确性，参考诊断方法为与膀胱镜活检或术后病理检查。Meta分析显示合并DOR、合并SEN、合并SPE、合并+LR、合并-LR、SROC曲线下面积分别为32.76 (95%CI:18.60,57.71)（图 1）、0.84(95%CI:0.81,0.87)（图2）、0.86(95%CI:0.83,0.89)（图3）、5.66(95%CI: 4.05,7.91)（图 4）、0.19(95%CI:0.13,0.26)（图 5）和0.9194（图6）。

图1 HA诊断膀胱癌的DOR的Meta分析

图2 HA诊断膀胱癌的SEN的Meta分析

图3 HA诊断膀胱癌的SPE的Meta分析

图4 HA诊断膀胱癌的+LR的Meta分析

图5 HA诊断膀胱癌的-LR的Meta分析

图6 HA诊断膀胱癌的曲线面积的Meta分析

3 讨论

本Meat分析的结果显示：显示了相对中等程度的SEN和SPE，其合并SEN为84%，合并为SPE86%，漏诊率为16%，误诊率为14%。合并+LR为5.66，表明Survivin阳性其患者患膀胱癌的中等可能性，合并-LR为0.25，提示疑似病例基本可排除的可能。SROC曲线下面积为0.9194，表明其有较高的诊断价值。

依据QUADAS-2质量评价标准进行质量评价，在研究对象选择方面，只有2研究存在高偏倚；待评价诊断试验方面均为低偏倚；在金标准试验方面，12个研究为低偏倚。在失访、金标准和待评价试验检测的间隔时间方面，均评价为不清楚。由于大多数研究采用病例对照研究，因此结果可能夸大了特异度，同时未对纳入研究对象的特征、试验方法、质量控制、测量指标等进行详细描述和说明，大部分纳入文献的研究对象代表性有限，均未对试验所需样本量进行估计，并且在测量结果时没有采用盲法，存在测量偏倚的可能性。

今后的研究应采用：①尽量采用STARD提高诊断性试验的报告质量，使诊断性试验的结果更准确，更有利于临床决策；②应详细描述研究对象的特征、试验的方法、质量控制、试验的测量指标等，以便于他人重复加以证实或将试验结果应用于实践；③文献中应报告原始数据、计算有关的诊断性试验评价指标及其可信区间，以便为其实际应用和医疗决策提供参考；注意报告因诊断试验或参考试验不可行或结果不确定而被排除的研究对象数；④应尽可能采用前瞻性研究方法，以避免回顾性偏倚的影响。⑤对用于诊断膀胱癌的尿液标记物，不仅应当评价其诊断准确性同时还应当关注安全性和成本一效果等问题。⑥应该开展不同尿液标志物联合诊断膀胱癌的准确性评价。综上所述，与膀胱镜活检或术后病理检查相比，透明质酸具有一定敏感度和特异度，且方便、无创，对膀胱癌的监测有较高的临床价值。

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