杨莉，王大会

吡格列酮联合克罗米芬对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及性激素水平的影响

杨莉，王大会

目的观察吡格列酮联合克罗米芬对多囊卵巢综合征（PCOS）患者胰岛素抵抗及性激素水平的影响。方法将纳入研究的96例PCOS患者分为观察组（50例）和对照组（46例），对照组给予克罗米芬治疗，观察组在对照组的基础上给予吡格列酮治疗。治疗3个月，观察两组胰岛素抵抗相关指标［空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINs）及稳定模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素作用指数（IAI）］及性激素指标［血清睾酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、雄烯二酮（A）］的变化。结果两组治疗后FBG、FINs、HOMA-IR及FSH、LH、T、A均较本组治疗前下降而IAI上升（均P＜0.05）；两组治疗后FBG、FINs、HOMA-IR、FSH、LH、T及A差异均有统计学意义（均P＜0.05）；E2治疗前后差异无统计学意义（均P＞0.05）。结论吡格列酮联合克罗米芬能显著纠正PCOS患者胰岛素抵抗及性激素紊乱状态。

多囊卵巢综合征；吡格列酮；克罗米芬；胰岛素抵抗；性激素

多囊卵巢综合征（PCOS）是导致育龄期女性月经紊乱、不孕的主要原因，近年来的数据显示其发病率逐年升高［1］，严重危害广大妇女身心健康。胰岛素抵抗、性激素紊乱是该症的主要特征，研究显示采取有效措施改善这些指标对促进排卵、提高患者妊娠率有积极意义［2］。吡格列酮为新一代噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗作用确切，本研究观察该药物联合克罗米芬对PCOS的治疗作用。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料病例来源于2014年2

月至2015年7月杭州市萧山区第一人民医院门诊治疗的PCOS患者，实验室检查存在稳定模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）＞2，均符合2003年欧洲人类生殖协会（ESRHE）和美国生殖医学协会（ASRM）于鹿特丹制定的PCOS诊断标准［3］，选择有正常性生活而1年内未有妊娠及有生育要求的女性纳入研究。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾及造血系统疾病和肿瘤患者；（2）排除库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症等其他引起高雄性激素的疾病，以及甲状腺疾病、高泌乳素血症及糖尿病等其他内分泌疾病；（3）排除妊娠/哺乳期妇女、认知障碍者及过敏体质者；（4）近3个月内使用过治疗PCOS药物，如氯米芬、米非司酮及二甲双胍等的患者；（5）未签署知情同意书者。共96例纳入研究，按治疗方法不同分为观察组和对照组，观察组50例，年龄23～39岁，平均（28.62±5.43）岁；平均体质量指数（BMI）为（25.88±3.10）kg/m2；病程0.5～8年，平均（3.27±1.43）年。对照组46例，年龄25～38岁，平均（27.98±4.65）岁；平均BMI（25.81±2.96）kg/m2；病程0.8～9年，平均（3.48±1.64）年。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2治疗方法纳入后均给予克罗米芬（上海衡山药业有限公司，国药准字：H31021107）治疗，具体给药方法如下：有月经周期者从月经第5天开始给药，无月经周期者任选一天给药，50 mg/次，1次/d，连用5 d，每个月为1个周期，连用3个周期。对照组即按照上述方法给药，观察组则在此基础上给予吡格列酮（四川迪康科技药业股份有限公司，国药准字：H20052156），15 mg/次，每天早餐前口服，连用3个月。

1.3观察指标胰岛素抵抗相关指标：空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINs）及HOMA-IR、胰岛素作用指数（IAI）。FBG、FINs采用奥林巴斯AU5400全自动生化分析仪测定；HOMA-IR计算公式为HOMA-IR=（FINs×FBG）/22.5，IAI计算公式为IAI=1/FBG×FINs。性激素：血清睾酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、雄烯二酮（A），均采用双抗法测定，相关试剂盒均产自中美合资天津德普公司。两组均在治疗前及治疗3个月后于月经周期第4天清晨抽取空腹静脉血检查，共2次。

1.4统计方法采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组胰岛素抵抗相关指标水平比较两组治疗前FBG、FINs、HOMA-IR、IAI水平差异均无统计学意义（t≤1.282，均P＞0.05）；两组治疗后FBG、FINs、HOMA-IR较本组治疗前下降而IAI上升，差异均无统计学意义（t≥3.245，均P＜0.05）；两组治疗后FBG、FINs、HOMA-IR、IAI差异均有统计学意义（t≥4.235，均P＜0.05）。见表1。

2.2两组性激素水平比较两组治疗前FSH、LH、T、E2、A水平差异均无统计学意义（t≤1.301，P＞0.05）；两组治疗后上述指标除E2外均较本组治疗前下降，差异均有统计学意义（t≥4.083，均P＜0.05），两组治疗后除E2外，FSH、LH、T、A水平差异均有统计学意义（t≥4.673，均P＜0.05）。见表2。

3　讨论

PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗，并代偿性引发高胰岛素血症［4］。机体高水平的胰岛素可直接抑制卵巢卵泡的发育而导致不排卵，也可通过合成过多雄激素而抑制排卵功能［5］，致使出现月经周期紊乱、不孕等PCOS表现。PCOS发病时下丘脑-垂体-卵巢功能失常，肾上腺功能紊乱会引起血清雄性激素水平增高，而高水平的雄性激素可直接或间接诱导葡萄糖代谢紊乱、血清游离脂肪酸水平增加等引发胰岛素抵抗［6］。由此看来，胰岛素抵抗与PCOS可能互为因果，事实上这二者之间的关系至今仍有争论。本研究中观察的胰岛素抵抗指标FBG、FINs、HOMA-IR、IAI均为该领域常用指标。PCOS患者性激素紊乱主要表现为高雄性激素血症，同时存在不同程度FSH、LH水平增高［7-8］。高雄性激素水平抑制卵泡发育是PCOS患者出现闭经、不孕的主要因素，卵巢功能受其影响反馈性作用于下丘脑、垂体，使PCOS患者FSH、LH往往处于较高水平，而高水平的LH也会协同雄性激素刺激卵巢的卵泡膜细胞、颗粒细胞进一步合成雄性激素［9］。可见性激素紊乱与PCOS的关系也为恶性循环。至于胰岛素抵抗与性激素紊乱之间的关系，除前面已涉及的高胰岛素血症引发高雄性激素血症，高雄性激素血症引发糖脂代谢紊乱而加重胰岛素抵抗外，还存在以下关系：（1）胰岛素抵抗和高胰岛素血症可扰乱下丘脑-垂体-卵巢性腺轴而可导致LH分泌增加［10］；（2）胰岛素抵抗和胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白［11］，这对卵泡膜合成雄性激素有刺激作用；（3）高胰岛素血症刺激肾上腺酶活性，合成雄性激素增加。

表1　两组胰岛素抵抗相关指标水平比较

表2　两组患者性激素水平比较

虽然胰岛素抵抗与PCOS的因果关系不甚明朗，但二者存在密切的相关性已为业界所公认，临床通过改善胰岛素抵抗对PCOS有明显的治疗作用［7］，比如二甲双胍、吡格列酮的使用。吡格列酮是新型的噻唑烷二酮类药物，属于胰岛素增敏剂，通过以下途径缓解胰岛素抵抗作用：（1）激活过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR）而增加多种蛋白质的合成，胰岛素产生生物效应时这些蛋白质可加强细胞对葡萄糖、脂类物质的代谢能力；（2）PPAR被激活后在胰岛素信号传导中起作用，使胰岛素的作用被加强；（3）增强外周组织对葡萄糖的摄取、转运增加［6］；（4）提高胰岛B细胞数量及其功能［9］；（5）增加骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的利用，减少脂肪细胞分解，减少肝糖原合成、输出等［11］。胰岛素抵抗缓解的同时也使胰岛素水平明显下降，从而减少了对雄性激素、LH生成的刺激。可见该药对胰岛素抵抗、性激素紊乱有阻断作用。克罗米芬属于排卵药物，其通过占据下丘脑雌激素受体而使内源性负反馈作用消失，使下丘脑刺激垂体分泌FSH与LH增加而起到促排卵、加速卵泡发育的作用［12］，因此，吡格列酮与克罗米芬联合应用属于标本兼治。本研究中观察组治疗后胰岛素抵抗指标、性激素水平的改善优于对照组，提示该组患者病情改善更明显，由此可推论改善胰岛素抵抗、性激素紊乱与排卵作用协同应用有助于提高妊娠率。

［1］Stabile G，Borrielli I，Artenisio AC，et al. Effects of the insulin sensitizer pioglitazone on menstrual irregularity，insulinresistanceandhyperandrogenisminyoungwomen with polycystic ovary syndrome［J］.J PediatrAdolescGynecol，2014，27（3）:177-182.

［2］Kabiri N，Tabandeh MR，Tabatabaie SR. Beneficial effects of pioglitazone and metformininmurinemodelofpolycysticovaries viaimprovementofchemeringeneup-regulation［J］.Daru，2014，24（21）:22-26.

［3］The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS ConsensusWorkshop Group.Revised 2003 consensue on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycys-tic ovary syndrome（PCOS）［J］.Hun Reprod，2004，19:41-47.

［4］Ciaraldi TP，Aroda V，Mudaliar SR，et al. Inflammatory cytokines and chemokines，skeletal muscle and polycystic ovary syndrome:effects of pioglitazone and metformintreatment［J］.Metabolism，2013，62（11）: 1587-1596.

［5］Baba T，Endo T，Ikeda K，et al.Weight re ductionandpioglitazoneamelioratepolycystic ovary syndrome after removal of a Sertoli-stromal cell tumor［J］.Int J Womens Health，2012，4（3）:607-611.

［6］GlintborgD，HermannAP，RasmussenLM，et al.Plasma osteoprotegerin is associated with testosterone levels but unaffected by pioglitazonetreatment inpatients withpolycystic ovary syndrome［J］.J Endocrinol Invest，2013，36（7）:460-465.

［7］Vigerust NF，Bohov P，Bjorndal B，et al. Free carnitine and acylcarnitines in obese patients with polycystic ovary syndrome and effects of pioglitazone treatment［J］.Fertil Steril，2012，98（6）:1620-1626.

［8］ValsamakisG，LoisK，Kumar S，etal.Meta bolicandothereffectsofpioglitazoneasanadd on therapy to metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Hormones（Athens），2013，12（3）:363-378.

［9］Kim CH，Ahn JW，You RM，et al.Pioglitazone treatment decreases follicular fluid levels of tumor necrosis factor-and inter leukin-6 in patients with polycystic ovary syndrome［J］.Clin Exp Reprod Med，2011，38（2）:98-102.

［10］余芳，吴绮霞，张遇娴，等.青春期PCOS患者甲状腺激素与胰岛素抵抗的关系［J］.中国妇幼健康研究，2013，24（1）:117-118.

［11］Kim CH，Ahn JW，You RM，et al.Pioglita zone treatment decreases follicular fluid levels of tumor necrosis factor-and inter leukin-6 in patients with polycystic ovary syndrome［J］.Clin Exp Reprod Med，2011， 38（2）:98-102.

［12］Tang T，Lord JM，Norman RJ，et al.Insulin-sensitising drugs（metformin，rosiglitazone，pioglitazone，D-chiro-inositol）for women with polycystic ovary syndrome，oligo amen-orrhoea and subfertility［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，16（9）:5-8.

（本文编辑：陈志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.006

R711.75

A

1671-0800（2016）09-1139-03

311203杭州，杭州市萧山区第一人民医院

王大会，Email：yangli8104@163.com

2016-04-15