郑筱玮，褚建平，徐淼，李佳霖，卢杰，王兴珍，林仿，励丽，钮雁文，毛洲宏，吴凌云

2型糖尿病肾功能损害与动态血糖及同型半胱氨酸的相关性研究

郑筱玮，褚建平，徐淼，李佳霖，卢杰，王兴珍，林仿，励丽，钮雁文，毛洲宏，吴凌云

目的探讨处于不同肾功能阶段的2型糖尿病（T2DM）的动态血糖及同型半胱氨酸（Hcy）变化。方法选取T2DM患者155例，按肾功能分期分为DN1组、DN2组及DN3组，比较3组的血糖波动系数及Hcy等相关指标。结果DN1组和DN2组的Hcy水平均小于DN3组（均P＜0.05），但DN1组和DN2组差异无统计学意义（P＞0.05）；肾小球滤过率（eGFR）与Hcy水平呈负相关（P＜0.01）。DN1和DN2组间的平均血糖波动幅度（MAGE）、平均血糖（MBG）、HOMA-IR及HOMA-S差异均无统计学意义（均P＞0.05），但DN1和DN2组的MAGE、MBG、HOMA-IR分别低于DN3组，HOMA-S高于DN3组（均P＜0.05）；eGFR与MAGE值呈负相关（P＜0.01），与日间血糖平均绝对差（MODD）无相关性（P＞0.05）。结论肾功能正常或肾损伤早期时的Hcy水平与动态血糖系数无明显差异，当肾功能损伤晚期时可以通过Hcy及MAGE估测肾功能损伤的情况。

糖尿病肾病；同型半胱氨酸；动态血糖监测系统

糖尿病肾病（DN）是2型糖尿病最常见及严重的慢性并发症，到晚期往往造成较高的致死率［1］。因此，对于糖尿病患者来说积极的控制血糖，预防和延缓肾脏损伤就显得格外重要。近年来有多项研究提示，频繁的血糖波动对于肾脏血管的影响更甚于持续的高血糖水平。本研究通过对比不同肾功能阶段的2型糖尿病患者的同型半胱氨酸（Hcy）水平以及其血糖波动指数来探究其相互之间的关系，探索能反应肾损伤进展的参考指标。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年7月到2016年6月就诊于宁波市第一医院内分泌代谢科的2型糖尿病患者共155例，纳入标准：（1）年龄40～80岁；（2）符合WHO在1999年制定的糖尿病诊断标准；（3）新诊断的或仅服用口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者；（4）排除1型糖尿病及特殊类型糖尿病；（5）排除酮症酸中毒、高渗昏迷等急性并发症，严重的心功能、肝功能受损等其他系统疾病。

1.2方法

1.2.1动态监测入选对象应用动态血糖监测系统CGMs（美敦力，GRT）皮下埋入式操作，持续监测72h的动态血糖，在监测过程中每天至少输入4次指血血糖值作为校准。72 h后取下动态血糖监测探针，用配套的Care-Link软件读取记录的数据，并进行分析、计算，从而得到平均血糖值及动态血糖系数。

1.2.2生化检测入选对象予以3 d无肌酐饮食后在清晨留取肘静脉血及尿液标本送与实验室测定血肌酐（Cr）、尿素氮、尿微量白蛋白，运用MDRD计算方法计算肾小球滤过率（eGFR）［2］，按美国肾脏病基金会CKD分期［3］将入选者分为DN1组（eGFR≥90 ml·min-1·1.73m-1），DN2组（eGFR60～90ml ·min-1·1.73m-1），DN3组（eGFR＜60 ml· min-1·1.73m-1），分别比较3组的Hcy、动态血糖指标及HOMA指数是否具有差异。

1.3统计方法采用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，多组均数间比较采用方差分析，两组均数比较采用LSD-t检验，相关性分析采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.13组一般资料比较DN1组和DN2组的Hcy水平均小于DN3组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但DN1组和DN2组差异无统计学意义（P＞0.05）；相关性分析显示：eGFR与Hcy水平呈负相关（r=-0.577，P＜0.01），提示可能Hcy与T2DM患者的肾功能进展有相关性。见表1。

2.23组血糖参数比较DN1和DN2组间的MAGE、MBG、HOMA-IR及HOMA-S差异均无统计学意义（均P＞0.05），但DN1和DN2组的MAGE、MBG、HOMA-IR分别低于DN3组，HOMA-S高于DN3组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；相关分析显示：eGFR与MAGE值呈负相关（r=-0.414，P＜0.01），但与MODD无相关性（r=0.072，P＞0.05），提示肾功能较差的患者1 d内血糖波动更大。见表2。

3　讨论

表1　3组一般资料及Hcy比较

表2　3组血糖参数及HOMA指数比较

糖尿病因其高发病率及并发症的复杂性，给全球的医疗经济造成非常大的负担。而作为糖尿病最主要的微血管并发症，DN又是终末期肾病的主要基础疾病。DN的病理变化通常表现为肾小管和肾小球基底膜增厚、系膜区增多，后期可出现肾小球的硬化和肾小管纤维化。事实上，肾功能的衰退恶化会增加感染及其他免疫系统的失衡［4］，炎性因子例如TNF-、IL-1和IL-6都会引起微血管的慢性炎症，糖代谢的紊乱、氧化应激作用又可加重肾脏的炎性反应，进一步损伤肾小球和肾小管，导致肾功能的恶化。DN早期因为eGFR增高的代偿，Hcy往往表现为正常水平，或是低于正常水平，后随着肾脏微血管的病变、eGFR的减低开始出现Hcy的代谢障碍，即Hcy浓度增高。因此，在肾功能受损的患者中，高同型半胱氨酸血症的出现率很高，尤其在终末期肾病患者中，eGFR对Hcy浓度具有十分重要的决定作用［5］。国内有研究报道慢性肾功能衰竭的患者中普遍存在高浓度的Hcy，因肾脏损伤削弱了对Hcy的代谢及清除的能力［6］。Tbahriti等［7］的研究发现了GFR与Hcy的浓度呈负相关。本研究发现，eGFR较低的入选对象的Hcy水平要显著高于其他两组，并且行相关性分析提示eGFR值与Hcy水平呈负相关（P＜0.01），同上述的研究结果也相符合。同时，Hcy对肾功能也具有损伤。有动物实验发现，高Hcy通过诱发氧化应激反应加重肾小球的系膜细胞、足细胞的损伤，使肾功能进一步恶化［8］。也有研究结果表明，Hcy的浓度每增加5mol/L，微量蛋白尿的出现概率就增加30%［9］。

高Hcy产生的原因有许多，最重要也最常见的原因是代谢所需的维生素缺乏，包括叶酸、维生素B6及维生素B12，临床上常有通过补充相应维生素去降低Hcy水平的治疗。有研究通过测定并发现维生素B12缺乏与Hcy水平之间的联系，提出B12缺乏可能与糖尿病微血管并发症的发生发展具有一定关联［10］，这也为糖尿病微血管并发症的预防提供了新的思路。本研究虽没有测定相关维生素，但通过比较各组肾功能患者的Hcy水平和血糖波动，也能得到类似的发现，为将来进一步完善研究提供了启示。肾功能衰竭时，体内的升糖激素分泌增加，同时清除代谢能力减低，造成较高的血糖水平。同时，肾功能衰竭的患者服用口服降糖药或胰岛素后，药物代谢障碍，造成体内药物浓度的堆积，较易发生低血糖。高低血糖的交替发生造成血糖波动，诱发氧化应激，从而加重微血管病变。高血糖可通过多元醇通路激活、晚期糖基化产物形成、蛋白激酶C活化和氨基己糖通路激活来诱发和引起DN。而反复的血糖波动会通过氧化应激去加重上述变化，加速微血管病变。本研究对不同肾功能T2DM患者的多项指标后发现，DN3期患者的MBG、MAGE值要显著高于其他两组，且eGFR值与MAGE值呈负相关（P＜0.01），说明在肾功能损伤的中晚期，血糖波动系数在一定程度上可以反映肾功能的进展程度。

血糖的波动通常受到饮食、运动及药物等多方面的影响，而临时的血糖测定不能准确真实的反应患者的整体血糖情况，因此通过动态血糖监测系统的持续测定及记录，临床医生可以精准的掌握血糖波动，了解进食和运动对于血糖的影响幅度，为患者制定个体化的降糖方案。同时，除了通过血糖的控制去延缓糖尿病的远期并发症，Hcy的浓度也在一定程度上反应了糖尿病患者肾功能损伤的程度，为干预DN进展提供了新的方向和思路。

［1］吕芳.糖尿病肾病肾功能衰竭晚期肾功能与血糖关系临床观察［J］.中国实用医药，2011，6（10）:69-70.

［2］Cho A，Kim SJ，Lee YK，et al.Effect of post-voiding urine volume on progression of renal function decline in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2015，109（1）:164-169.

［3］ChoiDK，JungSB，ParkBH，etal.Compensatorystructuralandfunctional adaptation after radical nephrectomy for renal cell carcinoma according to the preoperative stage of chronic kidney disease［J］.J Urol，2015，194（4）:910-915.

［4］Chertow GM，Soroko SH，Paganini EP，et al.Mortality after acute renal failure:models for prognostic stratofication and risk adjustment［J］.Kidney Int，2006，70:1120-1126.

［5］RefsumH，GuttormsenAB，FiskerstrandT，etal.Hyperhomocysteinemiaintermsofsteady-statekinetics［J］.EurJPediatr，1998，157:S45-49.

［6］余月明，张明，侯凡凡，等.慢性肾功能衰竭病人高同型半胱氨酸血症及其影响因素［J］.西南国防医药，2004，14（5）:487-490.

［7］TbahritiHF，MeknassiD，MoussaouiR.Inflammatorystatusinchronic renal failure:the role of homocysteinemia and pro-inflammatory cytokines［J］.World J Nephrol，2013，2（2）:31-37.

［8］Zhang C，Xia M，Boini KM，et a1.Epithelial to mesenchymal transition in podoeytes mediated by activation of NADPH oxidase in hyperhomocysteinemia［J］.Pflugers Arch，2011，462（3）:455-467.

［9］Montanlescot G，Amkri A，Chadefaux VB，et al.Serum homocysteine level and protien intake are related to risk of microalbuminuria［J］.Int J Cardial，1977，60（3）:295-300.

［10］Satyanarayana A，Balakrishna N，Pitla S，et al.Status of B-vitamins and in diabetic retinopathy:association with vitmin-B12 deficiency and hyperhomocysteinemia［J］.PloS ONE，2011，6（11）:1-7.

（本文编辑：陈志翔）

The relationship between renal function and dynamic blood glucose fluctuationand homocysteine in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHENG Xiaowei，CHU Jianping，XU Miao，LI Jialin，LU Jie，WANG Xingzhen，LIN Fang，LI Li，NIU Yanwen，MAO Zhouhong，WU Lingyun.（Ningbo No.1 Hospital，Ningbo 315010，Zhejiang，China）
Corresponding author:CHU Jianping，Email：chujianping@medmail.com.cn

ObjectiveToexplore thedynamicbloodglucose and homocysteine level in type 2 diabetespatientswith different stages of renal function by using continuous glucosemonitoring system（CGMs）.MethodsOne hundred and fifty-five patients with type 2 diabetes mellitus were divided into three groups（DN1，DN2 and DN3）according to renal functions.Glycemic variabilityparameters and homocysteine value of three groups were compared.Results Homocysteine level was significantly higher in group DN3 than other two groups（all P＜0.05），but there was no significance between group DN1 andgroup DN2（P＞0.05）.Mean amplitude of dycemic excursion（MAGE），mean blood glucose（MBG），homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）and insulin sensitivity（HOMA-S）were not significantly different between group DN1 and group DN2.MAGE，MBG，HOMA-IRof group DN1 and group DN2 were significantly lower than those of group DN3（all P＜0.05），but HOMA-S was higher（P＜0.05）.The eGFR had negative relationship with MAGE（P＜0.05），but it was not related with absolute means of daily differences（MODD）.ConclusionsThere was no significant difference between Hcy level and dynamic blood glucose level at the early stage of renal injury or normal renal function，and renal function impairment could be estimated by Hcy and MAGE at the late stage of renal function injury.

Diabetic nephropathy；Homocysteine；Dynamic glucose monitoring system［Modern Practical Medicine，2016，28（9）:1131-1133］

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.004

R587.1

A

1671-0800（2016）09-1131-03

宁波市科学技术局社会发展攻关项目（201401C5010047）

315010宁波，宁波市第一医院

褚建平，Email：chujianping@medmail.com.cn

2016-07-20