脂蛋白(a)与急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脉病变严重程度相关性研究
2016-10-11王岚峰
周 辉，王岚峰
(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001)
脂蛋白(a)与急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脉病变严重程度相关性研究
周辉，王岚峰
(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001)
目的探讨急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血浆脂蛋白(a)[Lp(a)]水平与冠状动脉病变严重程度之间的关系，评价Lp(a)对STEMI患者冠状动脉病变程度的预测价值。方法选择确诊为STEMI且行冠脉造影检查的患者200例，按照入院第2天空腹血浆Lp(a)水平四分位数分为4组：A组50例，Lp(a)≤88.6 mg/L；B组50例，88.6 mg/L
脂蛋白(a)； 急性ST段抬高型心肌梗死；冠状动脉病变程度；冠状动脉Gensini评分
ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是指急性心肌缺血性坏死，多数是在冠状动脉粥样硬化(偶为冠脉痉挛、栓塞等)的基础上，出现冠状动脉血供迅速减少或中断，使对应的心肌持久且严重的急性缺血所致。一般是因为冠状动脉不稳定斑块溃破、糜烂，继而出血引发血栓形成，导致冠状动脉持续和完全闭塞。2014年中国心血管病报告估计全国有心肌梗死患者250万，且发病率在逐渐升高，心血管病死亡是城乡居民死亡的首要原因[1]。近些年来脂蛋白(lipoprotein, Lp)(a)与心肌梗死的关系成为研究热点[2-3]。本研究通过对200例急性STEMI患者血脂检测和冠脉造影结果进行分析，以探讨血浆Lp(a)水平与急性STEMI患者冠状动脉病变严重程度之间的关系，现将结果报道如下。
1 临床资料
1.1一般资料连续入选2015年7—12月在本院CCU病房住院的STEMI患者200例，入院后行急诊冠脉造影检查。入选标准根据2012年ESC/AHA/WHF/ACCF第3版心肌梗死通用定义[4]，住院期间血清心肌坏死生物标志物(主要为cTnI或者cTnT)水平增高和/或升高后降低，至少有1次检测值超过正常参考值上限第99百分位数，且心电图上有新发的或疑似新发的2个或2个以上相邻导联的ST段抬高或新发的左束支传导阻滞，伴或不伴有下列条件：①缺血性症状；②心电图有病理性Q波形成；③影像学检查提示新的存活心肌丢失或新发的局部室壁运动异常；④造影证实冠状动脉内血栓形成。排除住院前1个月内曾服用过烟酸类、他汀类或其他的调脂药物者，不同意行急诊冠脉造影检查者，既往植入支架者，既往行冠状动脉旁路移植术者，伴恶性肿瘤者，伴严重血液系统疾病者，伴自身免疫及风湿性疾病着，严重肝肾功能衰竭者，甲状腺功能异常者。根据入院次日清晨空腹血浆Lp(a)水平计算四分位数，依据四分位数将患者分为4组：A组50例，Lp(a)≤88.6 mg/L；B组50例，88.6 mg/L﹤Lp(a)≤133.5 mg/L；C组50例，133.5 mg/L﹤Lp(a)≤212 mg/L；D组50例，Lp(a)>212 mg/L。
1.2研究方法①采集入选者的年龄、性别、吸烟史、高血压及糖尿病史资料。吸烟史：根据世界卫生组织(WHO)于1982年发布的关于吸烟情况调查方法标准化的规定，每天至少吸烟1支且连续吸烟1年以上，或长期吸烟但戒烟<6个月者为吸烟史阳性。高血压：根据中国高血压基层管理指南(2014年修订版)[5]中的定义，在未应用抗高血压药物的情况下，非同日静息状态下3次测量，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒张压≥90 mmHg，可以诊断为高血压；患者既往有高血压史，现在正服用抗高血压药，血压虽然低于140/90 mmHg，亦应诊断为高血压。糖尿病：根据中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[6]的诊断标准，糖尿病典型症状(多食、多饮、多尿和体质量减轻)加随机静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L,或空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，无糖尿病典型症状者需改日重复检测，或者有明确糖尿病史。②所有入选者在住院第2天清晨空腹抽取肘静脉血5 mL行血脂系列及血糖测定。使用双试剂循环酶法测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，使用颗粒增强免疫透射比浊法测定血浆Lp(a)水平。③冠脉造影评估冠状动脉病变情况：由心血管介入专业医师操作，使用美国GE或荷兰Philips大型C臂X光机，用Judkins法经桡动脉或股动脉入路行选择性冠脉造影，左冠至少投照4个体位观察左主干(LM)、左前降支(LAD)及左回旋支(LCX)情况，右冠(RCA)至少投照2个体位，需要时可以加照其他体位，按LM、LAD、LCX、RCA进行分段分析。冠脉造影结果根据美国心脏病协会(ACC)目测直径法的标准，冠脉血管狭窄程度用狭窄直径减小的百分比表示，即以临近狭窄段远端或近端的正常管腔直径作为100%，直径减小1/2称为50%狭窄，减小8/10称为80%狭窄，完全闭塞称为100%狭窄，由有经验的术者判定。主要冠状动脉(LM、LAD、LCX、RCA)狭窄直径≥50%的支数为病变血管支数，较大的分支血管(如对角支、钝缘支和右室支等)分别记入LAD、LCX和RCA。分为0，1，2，3支血管病变。狭窄病变累及LM时，以同时累及LAD和LCX计算。④冠状动脉Gensini评分[7]：该评分是冠状动脉血管病变部位和管腔狭窄程度评分体系之一，可以更好、更全面地评估冠状动脉病变程度。本研究通过改良冠脉Gensini评分评估冠状动脉病变程度，LM、LAD、LCX和RCA为主支血管，大的分支血管(如对角支、钝缘支、锐缘支和右室支等)记入主支血管计算。根据冠状动脉狭窄程度评分，狭窄1%～25%评1分，狭窄26%～50%评2分，狭窄51%～75%评4分，狭窄76%～90%评8分，狭窄91%～99%评16分，狭窄100%(完全闭塞)评32分；根据冠脉狭窄部位评分，LM为5分，LAD或LCX近段为2.5分，LAD中段为1.5分，LAD远段为1分，LCX中、远段为1分，RCA为1分，小分支为0.5分；各冠脉狭窄程度评分与狭窄部位评分的乘积总和即是改良Gensini评分。⑤分析血浆Lp(a)水平与冠状动脉Gensini评分的相关性。
1.3统计学方法数据采用SPSS 19.0统计分析学软件进行统计分析。计量资料使用均数±标准差表示,2组间比较采用t检验,多于2组样本均数的比较采用单因素方差分析；计数资料以百分数或例数表示，采用卡方检验；相关性使用偏相关分析，采用多变量线性回归分析独立危险因素和冠脉造影结果的相关性；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.14组一般资料比较4组间性别、年龄、吸烟史、糖尿病和高血压史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。
2.24组血脂系列和血糖比较4组TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。
2.34组冠状动脉病变情况比较4组冠状动脉病变支数比较差异均无统性计学意义(P均>0.05)；但随着血浆Lp(a)水平的升高，冠状动脉3支血管病变比例逐渐增加，4组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表3。
表1 4组一般资料比较
表2 4组TC、TG、HDL-C、LDL-C和FBG
表3 4组冠状动脉病变情况比较
2.44组冠状动脉Gensini评分比较A组、B组、C组、D组冠状动脉Gensini评分分别为(50.29±25.35)分、(54.31±30.08)分、(59.84±33.18)分、(65.49±38.53)分，4组间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，随着血浆Lp(a)水平的增高，冠状动脉Gensini评分也逐渐增高。
2.5血浆Lp(a)水平与冠状动脉Gensini评分的相关性线性回归分析显示血浆Lp(a)、TC、LDL-C水平与冠状动脉Gensini评分有显著关联(P均<0.05)，而TG、HDL-C与冠状动脉Gensini评分无显著关联(P均>0.05)，见表4；调整TC、TG、HDL-C和LDL-C因素后，偏相关分析显示血浆Lp(a)水平与冠状动脉Gensini评分间的相关系数r=0.16，P=0.03。
表4 血脂各项指标和冠状动脉Gensini评分的相关性
3 讨 论
Lp(a)是由挪威遗传学家Berg[8]于1963年在研究血浆低密度脂蛋白电泳结构时最先发现并命名的，是一种特殊的血浆脂蛋白成分。Lp(a)是一种富含胆固醇的脂蛋白，是由低密度脂蛋白成分和载脂蛋白(Apo)(a)相结合而组成的大分子复合物，核心部分为中性脂质和Apo(B100)，其中Apo(a)和Apo(B100)通过二硫键(S-S键)共价连接，虽然Lp(a)与低密度脂蛋白结构类似，但其不是低密度脂蛋白代谢的中间产物，而系一种独立的脂蛋白[9]。Apo(a)是一种多态性大分子糖蛋白，其为Lp(a)的特异性成分，位于染色体 6q26～27区。研究表明，血浆Lp(a)水平主要取决于Apo(a)基因，其浓度高低主要受Lp(a)在肝脏中合成速度的影响；人群中血浆Lp(a)水平差别很大，可在0～1 000 mg/L水平范围，但个体血浆Lp(a)水平相对恒定，物理因素、体质量、饮食、年龄及性别对血浆Lp(a)的作用微不足道[10-11]。也有学者认为，雌激素、甲状腺素对血浆中的Lp(a)水平有影响[12]，但作用原理尚不明确。目前大多认为Lp(a)主要在肝脏及肾脏代谢，然而血浆Lp(a)浓度几乎不受代谢途径影响。
Lp(a)致动脉粥样硬化的病理生理机制可归纳为2点：①致血管内皮细胞受损。Lp(a)可能选择性地损害受体介导的冠状动脉内皮舒张功能，使其发生功能障碍，并且参与动脉粥样硬化进程[13]。当冠状动脉内皮受损时，Lp(a)从血浆进入冠状动脉内膜，或许比低密度脂蛋白更易黏附，嵌入受损内膜细胞外基质间，并沉积于动脉粥样硬化斑块上[14]。Lp(a)经内皮细胞及平滑肌细胞过度氧化修饰产生结构变化后，可被吞噬细胞结合和吞噬，促使泡沫细胞产生，影响动脉粥样硬化斑块的稳定性[15-16]。另外，Lp(a)可引导血管内皮细胞的肌动蛋白张力纤维产生，由此增加内皮细胞的渗透性[17]。Sotiriou等[18]研究发现，血浆Lp(a)由Apo(a)与膜整合蛋白介导的巨噬细胞相结合，可使炎性细胞(特别是单核细胞)向粥样硬化斑块中转移和聚集，进而促使动脉粥样硬化的发生、发展。②促使血栓形成。McLean等[19]于1987年首次证明 Lp(a)的特异性抗原Apo(a)与纤维蛋白溶解酶原(PLG)的基因序列“Kringle”套环式结构显著同源。PLG是纤溶系统的主要参与因子，PLG结构中的“Kringle”序列与纤维蛋白结合，在组织型纤溶酶原激活剂的作用下转化为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解，而纤维蛋白是组织型纤溶酶原激活剂激活PLG的必备条件。由于Lp(a)与 PLG 具有显著的相似性结构，可以同PLG竞争纤维蛋白原上的结合位点，干扰纤维蛋白产生，但因为Apo(a)蛋白酶区域中的精氨酸被丝氨酸替代，所以阻止了组织型纤溶酶原激活剂的形成而抑制纤溶功能，同时诱导纤溶酶原激活物抑制剂1形成，延迟血栓溶解，增强凝血作用并促使血栓形成，加快动脉粥样硬化的发展；此外，Lp(a)还可与聚集、增殖的血小板相结合，诱导血小板活化[20]。上述研究提示血浆Lp(a)通过促使斑块形成、诱导血小板活化、增强凝血、抑制纤溶酶等多种途径共同参与动脉粥样硬化斑块的形成进程。
国外有研究表明高血浆Lp(a)水平及其小Apo(a)亚型的出现或许成为心肌梗死早期有价值的标记物[21]。本研究结果证实，即使各组冠状动脉病变血管支数比较差异无统计学意义，但随着血浆Lp(a)水平的升高，冠状动脉3支病变比例逐渐增加，而且血浆Lp(a)水平与冠状动脉Gensini评分呈正相关，证明血浆Lp(a)水平与冠状动脉病变严重程度具备相关性。同时，本研究结果表明TC和LDL-C与冠状动脉Gensini评分也有显著关联，这和先前的国内外大规模临床试验研究结果一致。
综上所述，血浆Lp(a)水平与急性STEMI患者的冠状动脉严重程度呈正相关，是预测冠状动脉病变严重程度的一个很好指标，同时对预测冠状动脉3支血管病变也具有很高的价值，提醒在临床工作中不仅要重视TC和LDL-C，还要特别注意Lp(a)对STEMI的影响，以便适时干预；同时个体中血浆Lp(a)水平由遗传因素决定，基本不受性别、年龄、饮食、血脂等影响，血浆浓度相对恒定，因而提前对血浆Lp(a)进行检测具有非常重要的临床意义，但是目前有关Lp(a)的研究大多集中在流行病学方面，基础研究相对很少，本研究样本量比较少，还需要进行多中心、大样本量的研究以便更透彻地探索和分析。
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Study on the correlation between Lp(a) and severity of coronary artery lesion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction
ZHOU Hui，WANG Lanfeng
(The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang, China)
Objective It is to investigate the relationship between plasma lipoprotein (a) [Lp (a)]levels and the severity of coronary artery lesion with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients, thus to evaluate the predictive value of Lp (a) for coronary artery lesion with STEMI. Methods Two hundred patients with STEMI undergoing coronary angiography were divided into 4 groups according to level of fasting Lp (a) in the second day of admission: group A (n=50), Lp(a)≤88.6 mg/L;group B (n=50), 88.6 mg/L≤Lp(a)≤133.5 mg/L; group C (n=50)133.5 mg/L
lipoprotein(a); acute ST-segment elevation myocardial infarction; coronary angiography; Gensini score
周辉，男，主治医师，研究方向为心血管内科疾病的诊治。
10.3969/j.issn.1008-8849.2016.25.008
R542.22
A
1008-8849(2016)25-2761-04
2016-03-05
