郭金栋， 孙希文

1.同济大学医学院，上海　200092 2.同济大学医学院附属上海市肺科医院影像科，上海　200433



·论著·

高分辨率CT肺纯磨玻璃结节影像特征与肺腺癌病理新分类的相关性

郭金栋1， 孙希文2*

1.同济大学医学院，上海200092 2.同济大学医学院附属上海市肺科医院影像科，上海200433

目的： 分析纯磨玻璃密度肺部早期浸润性腺癌和浸润前病变的高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)特征与肺腺癌病理新分类的相关性，评估HRCT对纯磨玻璃密度肺腺癌病理新分类的预测价值。方法： 回顾性分析2014年1月—2014年6月单中心收治的123例HRCT表现为肺部纯磨玻璃密度早期周围型肺腺癌或不典型腺瘤的患者资料。分析纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodules，PGGN)的HRCT形态学特征、大小和密度等因素与2015版肺腺癌病理新分类的相关性，筛选出最佳预测因素，构建模型并进行验证。结果： 9项影像形态学特征均与病理新分类分组明显相关(P<0.05)。其中，分叶、毛刺、空气/支气管充气、胸膜凹陷、边缘规整、形状规则、密度均匀及血管集束等8项形态学特征与病理新分类分组线性正相关(P<0.01)；而且最大截面面积、头脚方向长度、PGGN实际平均密度和相对平均密度等4个描述病灶大小与密度的连续计数变量与病理新分类分组显著相关(P<0.05)。采取多因素回归分析，筛选出了7项最佳预测因素：毛刺征、头脚方向长度、实际平均密度、肺瘤分界清晰性、性别、年龄及血管集束征。构建模型后，似然比检验显示总体匹配率达70.7%，其中对非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)的匹配率高达92.9%。结论： PGGN的HRCT影像学表现与2015版WHO肺腺癌新分类明显相关，HRCT检查可预测PGGN的病理新分类，其中最佳预测因子为毛刺征、头脚方向长度、实际平均密度、肺瘤分界清晰性、性别、年龄及血管集束征。

肺肿瘤；腺癌；病理学；体层摄影术；磨玻璃密度结节

原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国最常见的恶性肿瘤之一。2010年中国肺癌新发病例数为60.59万(男性41.63万,女性18.96万),居恶性肿瘤之首。同期，中国肺癌死亡人数为48.66万(男性33.68万,女性16.62万)[1]。显然，肺癌已严重威胁着人们的健康。美国的NLST随机筛查试验结果提示，低剂量CT检查可降低20%高危人群的死亡率[2]。因此，随着低剂量CT和高分辨率(high resolution CT， HRCT)检查的普及，在高危人群中开展肺癌筛查将有益于早期发现肺癌，提高治愈率。

腺癌是最常见的肺癌病理类型，占所有原发性肺癌的30%～35%，其发病率在近几十年来逐渐增加[3-4]。目前的数据显示，亚洲人群中，腺癌在临床和病理分期中占到了64%[5]。2011年，国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)联合公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准[6]。2011版国际肺腺癌分类新标准是对肺腺癌自然疾病史的精确解读。参照该标准，如细支气管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma，BAC)和腺癌混合亚型将会逐步淡出人们的视野。对于手术切除标本，则引入了完全沿肺泡间隔贴壁样生长的原位腺癌(adenocarcinomainsitu，AIS)取代原来的BAC和以贴壁样生长为主、浸润成分小于5 mm的微浸润腺癌(micro invasive adenocarcinoma，MIA)的新概念，这些患者如接受手术切除，均可获得接近100%的疾病特异性存活[7]。其中，AIS和非典型腺瘤样增生同被列入浸润前病变。

2015年，WHO根据2011国际肺腺癌分类新标准对肺腺癌分类进行了相应更新[8]。这一病理学进展极大地推动了相应影像学的临床研究。本研究旨在利用多排螺旋CT高分辨率扫描技术，研究肺早期纯磨玻璃密度恶性肿瘤的CT形态学征像与2015版WHO肺腺癌病理新分类的相关性，以期为临床上运用特异性形态学表现诊断及鉴别纯磨玻璃密度肺腺癌提供理论基础和实践经验。

1　资料与方法

1.1一般资料回顾性分析上海市胸科医院2014年1月—2014年6月收治的经手术病理证实为浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)、MIA、AIS和非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)，且经HRCT诊断为纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule，PGGN)的患者资料。共入组患者123例，其中男性30例，女性93例；年龄为24～77岁，平均(57.5±9.8)岁，中位年龄58岁；28例有吸烟史；AAH 16例，AIS 35例、MIA 35例，IA 37例。

1.2检查方法所有患者均先行常规CT平扫，取仰卧位，头先进，应用Philips Brilliance 64层螺旋CT进行扫描。范围从肺尖至肺底的全部区域，两侧包括胸壁和腋窝。常规CT扫描参数：准直0.625 mm×64，螺距1.08，120 kV，250 mA，扫描时间5～7 s，重建层厚5 mm，重建间隔5 mm，图像矩阵512×512，采用标准算法。应用同一机器对病灶行高分辨靶扫描，扫描范围应包括病灶所在肺叶，跨叶病灶应包括两个肺叶，靠近胸膜的病灶应包括邻近胸膜。HRCT扫描参数：准直0.625 mm×64，螺距0.64，120 kV，300 mA，扫描时间 1～3 s，重建层厚1 mm，重建间隔0.5 mm，图像矩阵1 024×1 024。

1.3图像分析所有CT图像在Philips工作站进行重建，纵隔窗观察窗位40 HU，窗宽350 HU，肺窗窗位-520 HU，窗宽1 450 HU。关于PGGN形态、大小、密度和体积等CT表现均由两个放射科医生独立读片，每个放射科医生均具有2年以上的胸部CT读片经验。重建图像的矢状面、冠状面及斜面可多角度显示病灶的形态、病灶与邻近支气管及血管的关系。评估病灶的形态、直径和密度均匀性以及肺瘤界面是否清晰，记录边缘规整性，记录病灶位置及与周边大血管、气道及胸膜的关系，记录全肺PGGN个数以及每个PGGN所在的肺叶和肺段。沿最大面积PGGN层面的病灶边缘勾画感应区，记录勾画病灶感应区的最大密度值、最小密度值及平均密度值。所有阅片均采用Kingstar Winning TView 2006软件处理，并用专业高分辨率液晶显示器阅片。

1.4影像及病理判断标准PGGN：在薄层扫描CT的肺窗(窗宽1 500 HU，窗位-700 HU)呈现磨玻璃样影，而在纵隔窗(窗宽400 HU，窗位-20 HU)不显影或几乎不能确定病灶内有软组织影[9]。PGGN大小：测量病变轴位最大横径，单位为mm(精确到百分位)，测量相应感兴趣区(region of interest，ROI)的面积，单位为mm2；测量病灶头脚方向的大小，单位为mm(考虑病灶易受重力及呼吸动度的影响)。PGGN平均密度值：在最大面积断层上，运用感应区域光标，沿着肿瘤边缘人工勾画出肿瘤的轮廓，计算轮廓内区域CT衰减的平均值。PGGN相应肺部的本底肺平均密度值：移动感应区至与病灶具有相似肺纹理的正常区域，然后计算该感应区的平均密度值，此平均密度值即为本底肺平均密度值。PGGN的相对平均密度值=-(PGGN平均密度值-本底平均密度值)。

采用二分量描述PGGN的9项形态学观测指标：分叶征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、空气/支气管充气征、密度均匀性、边缘规整性、形状规则性及肺瘤分界清晰性。采用2015版WHO对肺腺癌亚型的新分类，描述PGGN术后病理诊断，本组研究入组病例剔除了所有含微乳头或实体性腺癌成分的患者[8]。

1.5统计学处理采用SPSS 20.0统计软件进行分析。采用χ2检验和Pearson相关性检验分析讨论PGGN病例的病理新分类分组与HRCT影像形态学表现的相关性，采用Pearson相关性检验和独立样本t检验分析PGGN大小和密度等指标与病理新分类的关系，采用判别分析法分析PGGN大小与密度相关值对新分类的鉴别效价；最后综合PGGN形态学表现与大小、密度等因素，采用多因素回归分析筛选出最佳预测因素，然后构建模型并进行验证。检验水准(α)为0.05。

2　结　果

2.1一般资料分析123例入组患者中，16例AAH，35例AIS，35例MIA和37例IA。入组患者中女性明显多于男性，经二项式检验，检验比例为0.5(P<0.05)。男女两组患者的年龄差异无统计学意义(P=0.725)。病灶部位分析显示，上叶79例(64.23%)、中叶7例(5.7%)、下叶37例(30.08%)，右肺73例(59.35%)、左肺50例(40.65%)；其中，上下叶间差异有统计学意义(P=0.002)，左右肺间差异亦存在统计学意义(P=0.038)。

2.2形态学特点与病理新分类关系分析结果(图1)表明：每项影像形态学主观指标的病理新分类各组分布差异均有统计学意义(P<0.05)，提示每项形态学指标与病理新分类分组均有相关性。对数线性模型的λ值提示，全组患者的9项主观指标的阳性率皆高于阴性率。其中，分叶、毛刺、空气/支气管充气、胸膜凹陷、边缘规整、形状规则、密度均匀及血管集束这8项主观观察指标分组与病理分类分组交互作用的λ值显示：IA组>MIA组>AIS组>AAH组。这提示随着病理分类的升级，这些主观指标的阳性率也随之提高。但肺瘤分界清晰性这项指标例外，该变量并非随着病理分类的升级而出现阳性指标的增加或减少，两者之间关系非正效应，亦非负效应。

图1　病理新分类各组的阳性影像学改变个案数条形图

2.3病灶大小、密度与病理新分类的相关性分析研究客观连续计数资料，选取了4个相关变量：最大截面面积、头脚方向长度、实际平均密度及相对平均密度。这4个变量描述了PGGN的大小和密度特征。4个客观连续计数变量与病理新分类分组在0.01水平(双侧)上显著相关(P<0.01)；其中，描述大小的指标强相关，描述密度的指标中度相关。在新分类分组后，针对每个变量进行两两组间比较的t检验，除实际平均密度的MIA和AIS组(P=0.172)及相对平均密度的MIA和AIS组(P=0.127)外，每个计数变量的新分类分组的组间差异均有统计学意义(P<0.05)，这提示PGGN大小对新分类分组的检验效价可能高于平均密度。

进一步采用Discriminant过程分别分析各客观指标对新分类分组的鉴别效价，结果进一步证实了上述结果(图2)。标准化的典型判别式函数系数：最大截面面积为0.515，头脚方向长度为0.497，相对平均密度为0.408，实际平均密度为0.464。结果说明各客观指标对新分类的影响作用依次为最大截面面积>头脚方向长度>实际平均密度>相对平均密度。

图2　典型判别函数

2.4多项式回归分析针对PGGN的各项HRCT特征，综合考虑患者年龄和性别因素，筛选出了7项最佳预测因素，分别为毛刺、头脚方向长度、实际平均密度、肺瘤分界清晰性、性别、年龄及血管集束征(P<0.05，表1)。构建模型的似然比检验差异有统计学意义(P<0.05)。构建模型后，代入原数据库验证，结果显示总体匹配率为70.7%，其中对AAH的匹配率高达92.9%。

表1　多因素回归模型筛选的最有效危险因子及协变量

3　讨　论

本研究详细记录了PGGN的影像学特征，并分析论证了PGGN的影像学特征与肺腺癌新分类的相关性。9项形态学指标中每个指标的病理新分类各组分布差异均有统计学意义(P<0.05)，其中分叶、毛刺、空气/支气管充气、胸膜凹陷、边缘规整、形状规则、密度均匀和血管集束这8项形态学特征阳性率均随着病理分类的递增而升高，但肺瘤分界例外。根据病理学表现分析原因，可能包括：在AAH阶段，肺泡壁轻度增厚，细胞核轻度至中度异型性的立方细胞呈单排线样排列，这种结构在CT中呈细微化改变，所以CT中的肺瘤边界区分不清；在非黏液性AIS阶段，肺泡壁增厚，非典型性立方细胞到柱状细胞呈排线样排列，无基质侵犯，此阶段病灶密度增加，与周边肺组织区分较清楚；在PGGN的MIA阶段，虽然仍然以伏壁样生长为主，但病灶具有一定生长性，体积增大，而且一部分基质受浸，伴大量核异型和成纤维细胞增生，肺瘤边界区分度也相应下降；在IA阶段，一般情况下IA较前面各阶段更具浸润性，但具有PGGN的IA以伏壁样生长为主，惰性发展，往往病灶中心区域的纤维基质受浸，多伴随空泡腔隙产生，而病灶周围仍然是异型细胞的伏壁样生长，所以虽然是浸润性阶段，但CT表现病灶周边瘤肺分界反而更加清晰。肺瘤分界清晰性的这一特点也与Xiang等[10]和Kim[11]等的研究报道一致。

针对描述PGGN大小和密度的连续计数资料，本研究采用独立样本t检验论证了这些计数资料与病理新分类诊断有良好的相关性。进一步采用Discriminant过程对比最大截面面积、头脚方向长度、实际平均密度及相对平均密度等4个连续计数变量的判别效价，其中描述PGGN大小的变量判别效价高于描述密度的效价。因此，对于HRCT下发现的PGGN，首先应根据检验效价高且可靠性高的客观观察指标(大小、密度的连续计数资料)判断病灶，大小仍然是判断的首要条件；其次，详细描述病灶的9项形态学特征，这些特征都具有新分类亚组属性，其中8项特征具有与病理分类等级的线性伴随属性，而肺瘤分界清晰性在判别病理亚组分类上更具代表性。

最后，针对PGGN的各项HRCT特征，综合考虑患者年龄和性别因素，采取多因素回归分析，筛选出了7项最佳预测因素：毛刺、头脚方向长度、实际平均密度、肺瘤分界、性别、年龄及血管集束征。构建模型似然比检验有显著意义。构建模型后，代入原数据库验证，总体匹配率为70.7%，而对AAH的匹配率更高达92.9%。结果提示，HRCT表现对PGGN病理分类的判别价值较高，尤其是对AAH的诊断价值更高。

综上所述，PGGN的HRCT表现与2015版WHO病理分类有良好的相关性，毛刺征、头脚方向长度、实际平均密度、肺瘤分界清晰性、性别、年龄及血管集束征是判断PGGN新病理分类的最佳预测因子。因此，HRCT检查可作为鉴别诊断纯磨玻璃密度肺腺癌的有效手段之一，相关结论仍有待大样本验证。

(志谢本研究得到上海交通大学附属胸科医院放射科同仁的大力支持，在此一并表示感谢！)

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[本文编辑]叶婷， 张艺鸣

Correlation between HRCT features of pulmonary pure ground-glass nodules and the new pathologic classification of lung adenocarcinoma

GUO Jin-dong1, SUN Xi-wen2*

1. Medical School of Tongji University, Shanghai 200092, China 2. Department of Radiology, Pulmonary Hospital, Tongji University Shchool of Medicine, Shanghai 200433, China

Objective： To analyze the correlation between high resolution CT (HRCT) features of pulmonary pure ground-glass nodules (PGGN) including early invasive pulmonary adenocarcinomas and preinvasive lesions and the new pathologic classification of lung adenocarcinoma, and to evaluate the predictive values of HRCT in the pathologic classification of lung adenocarcinoma with PGGN. Methods： The data of 123 patients hospitalized from January 2014 to June 2014 in a single central and diagnosed by HRCT as early peripheral lung adenocarcinoma or atypical adenoma with PGGN were retrospectively analyzed. The correlation between HRCT morphological characteristics, size, and density of PGGN and the 2015-edition new classification of lung adenocarcinoma were analyzed, the best predictors were screened out, and a model was constructed and verified. Results： All of nine image morphological features were significantly correlated with the new pathological classification (Pearson correlation test,P<0.05). Among them, eight morphological features including lobulation, spiculation, air/bronchial inflation, pleural indentation, edge regularity, shape regularity, density uniformity and vessel convergence had a positive linear correlation with the new pathological classification (P<0.01). Futhermore, four continuous variables describing the size and density of the lesion including maximum cross-sectional area, lesion length in cranial-caudal direction, average actual density of PGGN and the relative average density were significantly correlated with the new pathological classification (P<0.05). Multinomial logistic regression analysis was adopted to screen out the seven best predictors: spiculation, lesion lgenth in cranial-caudal direction, average actual density, clear demarcation of tumor, gender, age, and vessel convergence. After the model was constructed, and the likelihood ratio test showed that the overall matching rate was 70.7%, while the matching rate of atypical adenomatous hyperplasia (AAH) was up to 92.9%. Conclusions： The HRCT characteristics of PGGN were significantly correlated with the new 2015-edition WHO pathologic classification of lung adenocarcinoma. The new pathological classification of PGGN can be predicted by HRCT, and the best predictors were spiculation, lesion length in cranial-caudal direction, average actual density, clear demarcation of tumor, gender, age, and vessel convergence.

lung neoplasm; adenocarcinoma; pathology; tomography; ground-glass nodule

2016-04-04[接受日期]2016-06-24

郭金栋，硕士生. E-mail：gjd1550@gmail.com

Corresponding author). Tel: 021-65115006-3089, E-mail： 479082599@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160411

R 734.2

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