周露（浙江工业大学药学院，浙江　杭州　310014）

维拉佐酮关键中间体合成研究进展

周露
（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯基或酰胺化合物是抗抑郁药维拉佐酮的关键中间体。综述了5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯基或酰胺化合物几种有代表性的合成路线，并通过不同的反应类型对哌嗪环的引入进行了论述。

维拉佐酮；中间体；合成；哌嗪

0　前言

美国FDA于2011年1月21日批准Viibryd（有效成分为盐酸维拉佐酮 vilazodone hydrocholride）用于治疗成人重度抑郁症［1］。维拉佐酮为5-HT1A部分激动剂和选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRI），与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍不良反应等特点。其化学结构如Figure 1所示。

Figure 1

中间体5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯类或酰胺化合物（Figure 2）的合成是维拉佐酮药物合成的难点以及关键点，越来越多的科研人员对于该化合物的合成方法进行了深入研究。

1　合成路线

目前合成5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯类或酰胺化合物的合成路线方法较多，关键步骤是哌嗪环的引入。根据其起始原料是否含哌嗪环，将路线概括为两大类：（1）以4-（哌嗪-1-基）苯酚为原料，先引入哌嗪环，后合成苯并呋喃环路线；（2）以水杨醛为原料，先生成苯并呋喃环，后引入哌嗪环路线。

Figure 2

1.1先引入哌嗪环

宗利等［2］以4-（哌嗪-1-基）苯酚酰基化产物5-（哌嗪-1-基）水杨醛 1作为起始原料，经烯基化、氧化、关环生成化合物4（Scheme 1），三步总收率为60.8%。该技术路线提供了合成苯并呋喃环新的方法，但是该方法合成苯并呋喃步骤较长，操作复杂。

1.2后引入哌嗪环

目前文献报道合成中间体5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯类或酰胺化合物的合成，研究较多的是以水杨醛5为原料，后引入哌嗪环的路线。例如，Bioorg.Med.Chem.［3］报道中间体5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯4的合成路线，以水杨醛 5作为起始原料，经硝基化、关环、氢解得8，其与氮芥盐酸盐反应，生成哌嗪环得到中间体4（Scheme 2），总收率为27.2%。该路线涉及的反应都为经典有机反应，但以中间体8到4的合成步骤收率较低。

（Scheme 1）

（Scheme 2）

目前，哌嗪环引入步骤涉及到亲核取代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应、Ullmann C-N偶联反应三种不同反应类型。

1.2.1氯代烷烃亲核取代反应

氨基取代的苯并呋喃化合物与剧毒物质氮芥盐酸盐生成哌嗪环，是文献报道常用的方法（Scheme 3）。方法（1）［4］中用到沸点较低的二氯甲烷作为溶剂，而在实际生产中，这类关环反应往往需要较高的温度，因此以二氯甲烷作为溶剂时产率极低；方法（2）［3，5-6］中加入了缚酸剂碳酸钾，促进氨基的亲核性。采用的溶剂是正丁醇，沸点相对较高，提高回流温度，收率升至27%，但产率仍旧较低，且反应时间过长；方法（3）［7-8］通过添加相转移催化剂，大大降低了反应的时间，收率得到显著提高；方法（4）［9］将单一的溶剂替换为高沸点低极性和低沸点高极性的混合溶剂，使收率进一步提高，达到92.4%。高沸点弱极性溶剂，提高了氨基苯并呋喃化合物的溶解性，同时可以使体系升温至更高温度，促进闭环生成哌嗪环；而高极性溶剂，可以使氮芥上与碳相连的氯离去，且增加氮芥的溶解性，促进反应的进行。

（Scheme 3）

1.2.2芳香亲核取代反应

胡凡［10］等报道，通过芳香亲核取代反应引入哌嗪环（Scheme 4）。在碱性条件下，5-氟取代苯并呋喃-2-甲酰胺10与哌嗪11在120℃下反应6 h，反应结束后，除去溶剂，将粗品溶于稀盐酸，用低极性有机溶剂洗涤，干燥后得产物12，收率为93.9%。该方法操作简单，收率较高，且避免了使用剧毒物质氮芥。但是合成5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺的工艺复杂，限制了此方法的使用。

（Scheme 4）

1.2.3Buchwald-hartwig偶联反应

Pd催化的sp2C-N键的形成，又称 Buch-wald-hartwig偶联反应。对于这类反应，关键在于对钯催化剂和配体的种类进行筛选［11］（Scheme 5）。Darmstadt［12］报道5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺13与Boc保护哌嗪14反应，以Pd（dba）2/P（t-Bu）3体系收率为55%。程青芳［13］报道了以Pd（OAc）2/ BINAP为催化体系，5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺13进行氨基化，收率升至72%。该偶联反应使用了价格昂贵的钯催化剂，导致生产成本过高，

（Scheme 5）

1.2.4Ullmann C-N偶联反应

铜催化 Ullmann偶联反应也是一个重要的sp2C-N键形成的合成方式。赵步长等［14］就报道了采取Ullmann偶联反应，引入哌嗪环的合成路线（Scheme 6）。该方法以5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺16与哌嗪11为原料，150℃下，采取当量CuCl2作为催化剂，最终产物12经重结晶得到，产率72%。此方法反应温度较高，且使用了当量的氯化铜，有大量的废金属产生，通过重结晶拿到产物，三废严重。

（Scheme 6）

2　总结与展望

综上所述，维拉佐酮关键中间体的合成路线各有优缺点，哌嗪环的引入是合成该中间体的关键步骤。文献报道常使用剧毒物质氮芥盐酸盐引入哌嗪环，这对环保及安全都会造成很大的影响。采用Buchwald-hartwig偶联反应的合成路线，生产成本将会过高，势必要研究催化剂的循环使用问题。 Ullmann C-N偶联反应使用的是廉价铜催化剂，若能将铜催化剂用量降至催化量，同时降低反应温度，将会使生产成本降低。本文通过论述维拉佐酮关键中间体合成研究进展，能为本领域的研究人员提供参考，以期开发出一种操作简单、低成本、绿色、高效的维拉佐酮合成方法。

［1］李赛，宫平.维拉佐酮盐酸盐 ［J］.中国药物化学杂志，2011，21（4）：329.

［2］宗利，郭文娟.一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法：CN，103965148［P］.2014-08-06.

［3］Renuka J，Reddy K I，et al.Design，synthesis，biological evaluation of substituted benzofurans as DNA gyraseB inhibitors of mycobacterium tuberculosis［J］.Bioorg.Med. Chem.，2014，22（17）：4924-4934.

［4］Darmstadt A B，Ober-Ramstadt B H，et al.Benzofurans：US，5723614［P］.1998-03-03.

［5］Heinrich T，Bottcher H，et al.Synthesis and strture-activity relationship in a class of indolebutylpiperazines as dual 5-HT1A receptor agonists and serotonin reuptake inhibitors［J］.J.Med.Chem.，2004，47（19）：4684-4692.

［6］林娟.新型抗抑郁药维拉佐酮的合成工艺研究［D］.南京：南京理工大学，2013.

［7］李岩，任世言，林泉生，等.一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法：CN，102633759［P］.2012-08-15.

［8］田野，童仲夏，郭春，等.维拉佐酮的合成工艺研究［J］.中国药物化学杂志，2015，25（2）：118-121.

［9］周长凯，陶雪松，黄鹏.一种哌嗪-苯并呋喃化合物的合成方法：CN，103819433［P］.2014-05-28.

［10］胡凡，王伸勇，邵长坤，等.维拉唑酮中间体及其盐的合成方法：CN，103360373［P］.2013-10-23.

［11］封静.抗抑郁药维拉佐酮中间体的合成 ［D］.上海：华东理工大学，2010.

［12］Darmstadt A B，Weiterstadt S E，et al.Method for producing 5-（1-piperazinyl）-benzofuran-2-carbox amide by transition metal-catalyzed amination：US，6762300［P］. 2004-07-13.

［13］程青芳，王启发，邱峰，等.盐酸维拉唑酮的合成方法改进［J］.中国新药杂志，2013，22（2）：226-229.

［14］赵步长，赵超.一种制备维拉唑酮中间体5-哌嗪基-2-酰基取代苯并呋喃的方法：CN，103467422［P］.2013-12-25.

The Synthesis Development of the Key Intermediate of Vilazodone

ZHOU Lu
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

5-（1-piperaziny）benzofuran-2-ester group or amide group compound is an important intermediate of antidepressant Vilazodone.This article summarized some representative synthetic routes of 5-（1-piperaziny）benzofuran-2-ester group or amide group compound，and discussed the different methods for introduction of piperazine ring.

Vilazodone；intermediate；synthesis；piperazine

1006-4184（2016）8-0009-03

2016-01-08

周露，男，硕士研究生，研究方向：药物中间体合成。E-mail：zhouluyouji@163.com。