张　娟，夏春年

（浙江工业大学药学院，浙江　杭州　310014）

咖啡酰基类衍生物的合成及其生物活性研究

张娟，夏春年

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

咖啡酰基衍生物广泛存在于天然产物中，具有广谱的抗肿瘤活性，也具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗HIV-1等生物活性，同时具有低毒、抗耐药、易制备等优点，近年来深受科研工作者关注，对咖啡酰基衍生物的合成方法和生物活性研究进展进行综述。

咖啡酰基衍生物；生物活性；研究进展

0　前言

最近几十年，天然产物已经成为药物、先导化合物的重要来源［1］。临床应用的小分子药物都是从天然产物中发现或者受天然产物的启发而来［2］。在寻找的新药过程中，从天然植物中分离得到的咖啡酰基衍生物具有很好的抗肿瘤作用，并且在抑制肿瘤细胞的过程中又不影响正常细胞的生长和活力［3］。另外，富含咖啡酰基衍生物的食物具有抗诱变、抗血糖、抗氧化的作用，有助于发展健康的饮食［4］。

1　咖啡酰基类衍生物的合成方法研究

目前，文献报道的咖啡酰基衍生物的合成主要有以下几种方法：（1）直接催化酯化法［5］：采用乙酰化反应对阿魏酸酚羟基进行保护，再用DCC 或DMAP作催化剂与醇脱水成酯。此种方法可以直接催化合成阿魏酸酯或咖啡酸酯衍生物，但对催化剂的选择度高，用无机酸做催化剂收率较低。（2）酰氯法［6］：咖啡酸与过量的氯化亚砜回流1 h后，除去未反应的溶剂，得到酰氯。室温下滴加醇、溶剂和催化剂的混合液，反应一段时间后得粗品。（3）咖啡酸与卤代烃反应［5］：咖啡酸与氢氧化钠溶于六甲基磷酸酰胺（HMPA）中，混合搅拌1 h后加入β-苯乙基溴，70℃反应3 h，后处理得粗品。（4）Witting法［7］：三苯基膦的乙酸醇酯基氯化物和3，4-二羟基苯甲醛溶于有机溶剂中，搅拌加入碳酸钾，超声，TLC跟踪至反应完全。反应完全后将有机溶剂蒸干后，过柱得到咖啡酸苯乙醇酯。（5）丙二酸单酯法［8］：即首先把丙二酸和醇反应生成双酯，通过皂化水解双酯后得到丙二酸单酯，最后在与醛发生Knoevenagel缩合制备得到阿魏酰基或咖啡酰基衍生物。（6）生物催化法［9］：用脂肪酶催化阿魏酸和醇反应。（7）“一锅法”［10］：以甲苯为溶剂，米氏酸和醇在反应一段时间后，向反应液中加入羟基苯甲醛衍生物后再加入适量吡啶至羟基苯甲醛完全溶解。混合溶液搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，蒸馏除去溶剂，残液冷却后加入乙醚，搅拌至溶解，用稀盐酸和水洗涤，收集乙醚层，乙醚层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后蒸出溶剂，甲苯重结晶可得到纯品。（8）混合酸酐法［11］：首先羧酸与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，由于混合酸酐活性较高，与胺反应后就可以得到相应的酰胺，反应原理主要是利用碳酸上羰基的亲电性比羰基低，因而氨基可以进攻羧酸羰基形成酰胺键。

综合以上几种方法我们发现，目前合成咖啡酰基衍生物最常用的是直接酯化法和酰氯法，但直接酯化法中脱水剂如DCC和DMAP一般价格比较昂贵，合成成本较高，不宜采用。而酰氯法虽然价格实惠，产率较高，但反应中会产生氯化氢和二氧化硫气体，污染环境。所以从产物分离难度的角度考虑，我们多采用“一锅法”和“混合酸酐法”，以香兰素和藜芦醛为原料合成咖啡酰基衍生物。

2　咖啡酰基衍生物的最新生物活性研究进展

2.1咖啡酰基衍生物的抗肿瘤研究进展

癌症（Cancer），亦称恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的主要病因之一。现在的多数抗癌药都存在毒副作用大、效果不佳、易产生耐药性、生产不易等缺点［12］。因此寻找新型的、低毒的、高效的、靶向的、抗耐药性的药物成了当代新药研究的一项迫切而艰巨的任务。天然咖啡酰基衍生物作为潜在抗癌药物已经被应用于临床研究［13］。其中，来自于蜂胶中的咖啡酸苯乙醇酯（CAPE）就是一个具有多种生物活性的典型先导化合物［14］。Grunberger［15］等首次从蜂胶中提取分离得到咖啡酸苯乙醇酯（CAPE），对啮齿类和人的各种肿瘤细胞显示了较好的细胞毒性（IC50：1～35 μmol/mL）。与正常细胞相比，对癌化的纤维芽细胞和黑色素形成细胞有特定的毒性，可见CAPE对肿瘤细胞具有一定的选择性。

王波等人［16］发现咖啡酸苯乙酯能有效抑制786-O肾癌细胞株的迁移与增值，并促进其凋亡，其机制可能是抑制了NF-κB的激活，进而下调其下游的相关基因。CAPE可有效地降低STAT3 mRNA和蛋白水平的表达，NF-κB与STAT3在肾癌中可能存在相互作用。另外，研究人员还发现CAPE能诱发人结直肠癌细胞SW-480的凋亡［17］。经CAPE处理后在结直肠癌细胞中发现了四种上调蛋白（膜连蛋白蛋白A4、3-磷酸甘油醛脱氢酶、GNPDA1和 GPX-1）和七种下调蛋白（Tim、PSMA4、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白、PSAT1、PSMA1、肌球蛋白XVIIIB和色氨酰tRNA合成酶），其中PSAT1和PSMA1的下调与肿瘤的生成有关。经检测，给药后的结直肠癌细胞中PSMA1和PSAT1表达下调，而GNPDA1和GPX1表达上调。这些蛋白的差异表达可能是CAPE抗肿瘤作用的潜在的分子靶点。

在黑色素瘤细胞的耐药性中起主要作用的是谷胱甘肽S-转移酶（GST）和多药耐药相关蛋白（MRP）。Shashi K［18］等人研究发现，在黑色素瘤细胞中酪氨酸酶大量存在的情况下，咖啡酸苯乙酯（CAPE）作为一种选择性的GST抑制剂。酪氨酸酶激活CAPE形成了一个醌类化合物，并且与谷胱甘肽反应形成cape-sg共轭。研究结果表明，CAPE（10～25 μmol/L）对 GST的抑制作用达到70%～84%；然而在酪氨酸酶没有的情况下，CAPE没有抑制GST的作用。

Liu C C等人［19］发现CAPE可通过增加前列腺癌靶向Akt信号来有效辅助前列腺癌的治疗，CAPE可减少化疗药物的剂量并保护因化疗引起的器官损伤和毒性，是一种更为安全的辅助治疗晚期前列腺癌的方法。

Hyo Y L等人［20］利用CE嵌段聚合物，将咖啡酸苯乙醇酯做成了纳米颗粒，并研究了咖啡酸苯乙醇酯纳米颗粒的抗肿瘤活性。CE嵌段聚合物具有疏水的核心结构和亲水的外壳结构，因此将脂溶性的药物包埋其中，不仅可以提高药物的水溶性，而且有利于药物的缓慢释放，降低毒副作用。另外，咖啡酸苯乙醇酯纳米颗粒与咖啡酸苯乙醇酯相比，对CT26结肠癌细胞有同样好的抗肿瘤细胞增殖效果，同时具有抗侵袭和抗迁移性。

莫清华等［21］探讨c-Jun氨基末端激酶、促分裂原活化蛋白激酶（JNK/MAPK）信号通路在咖啡酸 （CA）诱导人白血病K562细胞凋亡作用中发现，咖啡酸能明显抑制K562细胞的生长，且可诱导K562细胞凋亡，JNK/MAPK磷酸化的激活。田秋生［22］等通过调查发现，口服咖啡酸片可有效减少白血病患者化疗后血小板最低值、减少持续时间、输注血小板量。

Ashour T H等人［23］用直接酯化法合成了咖啡酸莰醇酯，并研究了咖啡酸莰醇酯对人类乳腺癌细胞株MCF-7的抗肿瘤活性。结果显示咖啡酸崁醇酯诱导MCF-7肿瘤细胞的凋亡呈现一定的剂量和时间依赖性。咖啡酸崁醇酯能增加并且减少Bcl-xL，从而导致线粒体膜电位的改变并激活了caspase-3。此外，咖啡酸莰醇酯引发了细胞内活性氧（ROS）的形成，并且激活了丝裂原活化蛋白（MAP）激酶P38和激酶JNK。因此，咖啡酸崁醇酯可能是一个潜在的抗肿瘤先导化合物。

咖啡酸崁醇酯

Xin G等人［24］探讨了咖啡酸3，4-二羟基苯乙酯（CADPE）在体内的抗癌功效及其药代动力学和代谢特征。结果显示CADPE能显著抑制小鼠肝癌细胞Hep-H22和荷瘤小鼠S180肉瘤细胞的生长，并且能有效抑制H22诱导的急性腹水，在这些小鼠模型上，CADPE的抗癌功效相当于5-氟尿嘧啶 （10 mg/kg，ip）和环磷酰胺（10 mg/kg，ip），且没有表现出毒副作用。小鼠尾静脉给药后检测到CADPE能够迅速分布血液、肝、肺、心、脾等器官。CADPE在小鼠血浆中能够迅速水解，但在人的血浆中保持了一定的稳定性，这点显示CADPE在人体内具有更好的生物利用度。

Jia J Y等人［25］探讨了咖啡酸3，4-二羟基苯乙酯（CADPE）对乳腺癌细胞的抗肿瘤作用以及它的作用机制。不同浓度的药物对MDA-MB-231细胞作用24 h，48 h，72 h后，分别进行MTT分析，荧光染色和流式细胞仪检测。通过JC-1和DCFH-DA染色评估线粒体膜电位和活性氧，用Western blot检测线粒体信号通路Bcl-2、Bax和 caspase-3的表达水平。结果显示：CADPE对乳腺癌细胞有明显的细胞毒作用，表现出了一定的剂量依赖性。在没有改变细胞周期的基础上诱导了肿瘤细胞的凋亡，与此同时，给药后的肿瘤细胞caspase-3和Bax表达上调，Bcl-2表达下降，细胞内活性氧增多，线粒体膜电位降低，由此诱导肿瘤细胞凋亡。

2.2咖啡酰基衍生物的抗炎活性研究进展

从天然产物中得到的咖啡酸苯乙酯（CAPE）还有很好的抗炎活性，近年来关于CAPE体内体外抗炎研究的机制又有了一些新的见解。已经有报道的关于CAPE的抗炎机制主要与某些酶的活性有关，如黄嘌呤氧化酶、环氧化酶的抑制和核因子（NF-κB）的激活，其中NF-κB的激活被认为与CAPE的抗炎机制最为密切［26］。Khan［27］等人发现CAPE能有效降低大鼠血管炎症并保护了大鼠脑局灶性脑缺血，这与NF-κB和某些介质的下调有关，比如细胞因子和一氧化氮合酶。Santos［28］等人曾报道，用CAPE治疗的伤口能够加速愈合，特别是烧伤伤口的愈合，可能原因是CAPE降低了环氧合酶和脂氧合酶的活性。另外，Santos等人还研究了CAPE在大鼠身上烧伤愈合的实验，结果显示CAPE降低了髓过氧化物酶活性、NO含量和CD68阳性细胞数，具有显著的抗炎活性。

Shen H等人［29］研究了咖啡酸苯乙酯及其衍生物对丙型肝炎病毒（HCV）复制能力的抑制作用，以期望开发出一种有效的抗HCV的化合物。化学结构和抗病毒活性分析表明，CAPE表现出了很强的抗HCV活性 （EC50=1.0 mmol/L，SI=63.1），同时CAPE能协同地增强干扰素-α2b、daclatasvir 和VX-222的抗HCV活性，这项研究只在开发出一种新型的抗HCV的候选药物。

Jin L G等人［30］探讨了CAPE对经X射线照射诱导的大鼠肠损伤的保护作用。在给大鼠连续灌胃七天的CAPE后，将大鼠腹部暴露在X射线下72 h后处死检测，我们发现经CAPE预处理的大鼠肠粘膜中逆转了p38MAPK的活化并且增加了细胞间粘附分子，同时降低了辐射引起的细菌移位，而且CAPE（2.84 mg/（kg·d））所用剂量比阳性对照药NAC（100 mg/（kg·d））小，由此认为CAPE能有效预防辐射引起的损伤。除此之外，Jian J C［31］等人发现CAPE对大鼠急性放射性肝损伤的保护作用，在给大鼠连续3 d腹腔注射CAPE （30 mg/kg）后使其腹部暴露在30 Gy射线下，经检测发现CAPE能显著降低血清中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的水平，增加了SOD和谷胱甘肽的活性。组织学评价进一步证实了CAPE对射线引起的肝损伤有一定的保护作用。

Tsai C F等人［32］探讨了CAPE对小胶质细胞活化的影响。格里斯反应检测显示CAPE能显著抑制一氧化氮合酶（NOS）、环氧化酶-2（COX-2）和一氧化氮的表达，另外增加了小胶质细胞中血红素氧化酶-1（HO-1）和红细胞生成素（EPO）的表达，进一步研究发现一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK-α）可以调控CAPE的抗炎作用。体内免疫组化染色结果显示了CAPE抗神经炎症的作用。

Choi J H等人［33］研究发现CAPE通过抑制NF-κB信号通路来减弱视网膜免疫细胞浸润和促炎性细胞因子的产生，从而抑制了EAU小鼠眼葡萄膜眼的敏感程度，这说明CAPE有可能可以作为自身免疫性疾病的治疗剂。

Valeria P等人［34］发现CAPE-阿司匹林的协同用药能明显减少新西兰兔眼睛房水中的蛋白质和中性粒细胞以及PGE2和TNF-α水平。数据表明，CAPE-阿司匹林作为有效和安全的代表性的联合用药可能用于眼部炎症的治疗。

Mi S C等人［35］发现，在小鼠模型中，CAPE（10 mg/kg）能够抑制由免疫球蛋白E（IgE）介导的动物局部过敏反应。而且在体外培养的人肥大细胞的实验中，CAPE（20 mmol/L）能够减少组胺的释放和炎症因子（IL）-1β、IL-6、IL-8的产生。

2.3咖啡酰基衍生物的抗氧化活性研究进展

Wang J等人［36］运用直接酯化法合成了一系列的烷基咖啡酸酯类化合物，并测试了这些化合物在食用油中的抗氧化性。实验以传统的抗氧化剂BHT和维生素C为对照，用DPPH法测试了这一系列化合物清除食用油中氧自由基的能力，结果显示：BHT和维生素 C的 IC50值分别是 51.2 μmol/L和33.3 μmol/L，而咖啡酸乙醇酯和咖啡酸丙醇酯的IC50值分别是15.6 μmol/L和14.1 μmol/ L，从这一结果中可以看出烷基咖啡酸酯具有很好的抗氧化活性。

Bai H等人［37］研究了从天然产物中得到的咖啡酸苯乙酯（CAPE）和人工合成的维生素E的联合抗氧化作用，研究结果显示在成纤维细胞（L929）中，CAPE和维生素E的协同作用能有效降低细胞内活性氧的产生，保护细胞膜，并且提高谷胱甘肽/氧化性谷胱甘肽的比例以及核因子Nrf2介导的抗氧化酶的表达，从而预防细胞的氧化损伤。基于这一研究结果得出：CAPE与维生素E的联合使用可以直接清除细胞内活性氧，抑制脂质过氧化，调节Nrf2-GSH氧化还原系统，为生物体提供有效的抗氧化保护。

Huanga Y J等人［38］研究了咖啡酸（CA）和咖啡酸苯乙酯（CAPE）对丙烯醛诱导的小鼠海马细胞（HT22）氧化神经元毒性的保护作用，通过测试细胞活力，细胞内活性氧和谷胱甘肽的水平以及MAPK和Akt信号蛋白，发现CA和CAPE能显著降低丙烯醛诱导的神经毒性，活性氧的积累和谷胱甘肽的耗竭，进一步的研究表明CA和CAPE的神经毒性保护作用与MAPKs和Akt信号通路的调节有关。这一研究结果表明CA/CAPE对丙烯醛相关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默）的治疗提供可行性的方法。

2.4咖啡酰基衍生物的其它生物活性研究进展

Noura A H等［39］发现咖啡酸苯乙酯（CAPE）能减轻临床糖尿病患者动脉粥样硬化，在给糖尿病老鼠模型连续给药6周（30（kg·d）），监测老鼠的胰岛素血糖、血清水平，TNF-α和AGEs，评价老鼠动脉HO-1蛋白表达和胶原沉积，发现CAPE可以缓解心脏收缩和舒张血压，扩张血管的收缩，而没有影响AGEs水平。CAPE能够抑制TNF-α，诱导HO-1蛋白表达，减少胶原沉积，从而抵消了因糖尿病而引起的动脉粥样硬化。Uluc Y等人［40］研究了CAPE对于处于癫痫状态的脑神经元的保护作用，组织病理学检测显示：CAPE能够显著保护大脑皮层神经元CA1、CA3、海马区和前额皮质，同时减少了海马区和前额皮质细胞的凋亡。

Chang G J等人［41］在心脏灌注的模式下，发现CAPE能延长房-室传导间隔、文式周期长度和房室结不应期。在离体心脏的模式下，CAPE能减少再灌注导致的室上颤动和降低左心室压力。在乳头肌中，CAPE能缩短动作电位的持续时间，减小最大上升速度和减弱乳头肌的收缩力。在fura-2的加载单个心室肌细胞中，CAPE能减少细胞短时间钙离子的瞬时振幅。膜片钳实验表明，CAPE具有降低 L-型钙离子电流（ICa，L）（IC50=1.1 μmol/L）和钠离子电流（INa）（IC50=0.43 μmol/L）的作用，这造成电压依赖性失活的负移和从失活状态恢复的延迟。CAPE能轻微的减少钾离子（IK）外流的延迟，但不影响内向整流钾离子通道（IK1）。以上结果表明，在CAPE引起豚鼠心脏电机械改变实验的的主要原因是CAPE优先抑制钙离子和钠离子的内流，而这或许是CAPE抗心律失常作用的基础。Banskota A H［42］发现了CAPE可以作为消除镉及其造成的血液和肝肾毒性的有前景的一类代表性药物。Anwar M S等人［43］体外研究发现，CAPE有一定的纤维蛋白溶解力，能够慢慢溶解全血凝块，并表现出一定的剂量依赖。这一发现表明CAPE可作为溶血栓的替代药。

Barrs R S等人［44］发现CAPE对神经组织退化疾病有一定的治疗作用，比如帕金森。线粒体损伤和氧化应激是神经组织退化疾病的关键诱因，CAPE对神经组织的保护机制与细胞色素从线粒体释放到细胞质和caspase-3的激活有关。这个研究表明CAPE对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的多巴胺能神经元丢失有一定的保护作用，也是首次证明了CAPE能够抑制线粒体通透性转换（MPT），从而抑制神经元细胞的坏死。另外，Neife Aparecida等人［45］发现CAPE能够跨越血脑屏障，并且不影响正常脑细胞的线粒体功能，基于以上发现希望开发出能够治疗帕金森等其他神经退行性疾病的药物。

Zhao J等人［46］在用啮齿类动物研究CAPE是否具有减少创伤性脑损伤的病理状态的实验时发现，使用CAPE治疗的动物，无论是平衡运动功能和运动功能（使用天平和脚故障测试）或在学习记忆功能（采用Morris水迷宫和联想的恐惧记忆测试）都没有改善。然而，采用CAPE治疗的动物，大脑皮质层的减少比对照组更少。这些发现表明，CAPE可能对中枢神经系统损伤后的血管损伤的恢复有帮助。

Vita D D等人［47］通过费希尔酯化反应合成了10个咖啡酸酯类化合物，并研究了它们对白色链球菌生物膜形成的抑制作用，结果显示咖啡酸酯、肉桂酸酯和3、4-二羟基苯甲酸酯对白色链球菌生物膜的半数抑菌浓度（MIC50）分别为：16 μg/ mL、32 μg/mL、32 μg/mL，与对照药物氟康唑（MIC50：128 μg/mL）相比，表现出了较强的抑制白色链球菌生物膜生长的作用。

Khushwant S B等人［48］研究发现，咖啡酸及其衍生物可通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统多靶点来治疗高血压。咖啡酸和它的19种衍生物，如绿原酸，槲皮素与卡托普利的抗高血压作用的机理已经被证明是通过抑制肾素和血管紧张素转化酶（ACE）的活性，进而抑制醛固酮的分泌。在所有被测化合物中，咖啡酸二苯基乙酯的抑制肾素分泌作用最强（IC50=229 μmol/L，卡托普利IC50=1108 μmol/L，而咖啡酸二苯基乙酯对ACE的抑制率IC50=9.14 μmol/L，仅次于卡托普利（IC50=1.02 μmol/L），由此可证明这类咖啡酸酯类衍生物可作为潜在的降血压药物。

3　结束语

咖啡酰基类衍生物种类繁多，具有广泛的生物活性。对咖啡酰基类衍生物的设计，合成，并对这些咖啡酰基衍生物进行生物活性研究，具有重要的实际意义。相信随着人们研究的不断深入，此类化合物的种类将更具多样性，生物活性研究将更加全面和细致。

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Research Progress on Synthesis and Bioactivity of Caffeoyl Derivatives

ZHANG Juan，XIA Chun-nian
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310032，China）

Caffeoyl derivatives are widely distributed in natural products，which show a broad spectrum of anti-tumor activities and anti-oxidation and antibacterical activities.These caffeoyl derivitives have the advantages of low toxicity，anti-drug-resistant，easy preparation，which attracted more attention in recent years. In this paper，the synthesis and biological activity of advances in the coffee acyl derivatives were reviewed.

caffeoyl derivatives；bioactivities；research progress

1006-4184（2016）8-0014-07

2016-03-13

张娟（1990-），女，安徽宣城人，在读硕士研究生，研究方向：药物及中间体研究。E-mail：1291316161@qq.com。