孙丽丽，张　瑶，高　虎

(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京　100081)



凝血酶抑制剂达比加群酯的合成进展

孙丽丽，张瑶，高虎

(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100081)

达比加群酯是一种新型凝血酶抑制剂，用于预防急性静脉血栓，具有广阔的市场前景。目前主要以3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料，经氨化、酰氯化、酰胺化、氢化、环化、成脒、酰化制备该化合物。其中，氢化、环化、成脒反应条件的优化是该化合物合成领域的研究重点。本文对目前达比加群酯的主要合成方法进行了综述。

达比加群酯；合成路线

达比加群酯(Dabigatran etexilate, 1)，商品名为Pradaxa，是德国勃林格·殷格翰公司开发的新型凝血酶抑制剂，2008年首先在德国和英国上市，用于预防急性静脉血栓，是继华法林之后50年来首个上市的口服抗凝血药物。

1　合成方法

文献报道了达比加群酯的两种合成路线(如图1所示)：路线A(环化法)——中间体7与8缩合环化，再经成脒、酰化得到达比加群酯1；路线B(取代法)——中间体13与14发生取代反应得到达比加群酯1。本文分别对上述合成路线进行综述。

图1　达比加群酯的合成路线Fig.1　Synthetic routes of dabigatran etexilate

1.1路线A(环化法)

诺伯特·豪尔等[1]首次报道了具有凝血酶抑制作用的达比加群酯，其制备方法是以3-硝基-4-氯苯甲酸2为起始原料，与甲胺发生亲核取代反应生成中间体3，再经氯化亚砜作用得到中间体4，后者与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯5在三乙胺的作用下反应生成中间体6，再经10%Pd/C催化氢化得到中间体7，然后在CDI的作用下中间体7与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸8缩合得到中间体9，中间体9相继用氯化氢的乙醇饱和溶液和碳酸铵处理得到中间体10，后者与氯甲酸正己酯在碱的作用下反应得到达比加群酯1。……