缺氧诱导因子在肝病和肝细胞癌发病及治疗中的作用：现状及展望

2016-08-15范晔于乐成

肝脏 2016年7期

关键词：小鼠

范晔　于乐成

缺氧诱导因子在肝病和肝细胞癌发病及治疗中的作用：现状及展望

范晔于乐成

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factors，HIFs)是一种转录因子，能活化调节细胞代谢、血管生成、增殖和迁移的不同信号通路，使细胞能够对低氧或缺氧环境做出应答。HIFs受到氧依赖性和非氧依赖性信号的调节，包括线粒体功能障碍、活性氧基团(reactive oxygen species，ROS)、内质网应激(endoplasmic reticular stress，ERS)和病毒感染等。已发现HIFs在多种肝病的发病机制中起作用。本文论述了HIFs对肝细胞生物学和炎症应答的影响，以及靶向于HIFs的治疗策略对多种肝病的潜在治疗价值[1]。

一、肝脏的组织结构和生理性氧梯度

氧是所有活细胞存活所必需的。氧通过脉管系统运行周身，受代谢需求以及组织或器官功能状态的调节。肝脏具有独特的结构和功能，从而影响其生理学和氧平衡：通过肝动脉接受氧含量高的血液，而肝门静脉中的血液氧含量很低。流向肝小叶中央静脉的定向血流建立了一种生理性氧梯度，导致氧分压(PaO2)在门静脉周围区域是60～65 mmHg(8%)，在肝实质静脉周围区域则为30～35 mmHg(4%)。这种氧梯度与肝实质各区带的功能差异和结构异质性密切相关(图1)。“氧含量正常(normoxia)”和“缺氧(hypoxia)”等相关术语的定义取决于相应器官所暴露的正常氧张力。必须指出的是，尽管肝内存在不同的氧张力，但在正常健康肝脏中并未观察到缺氧反应。而在病毒性肝炎、代谢紊乱、脂肪性肝炎、炎症和癌变期间发生的适度的氧张力变化，足以诱发缺氧应答以稳定HIFs。