赵炜



时间依赖性抗生素在乙型肝炎肝硬化合并自发性腹膜炎患者的疗效分析

赵炜

目的研究对于乙型肝炎肝硬化合并自发性腹膜炎患者中使用时间依赖性抗生素抗感染的效果。方法前瞻性研究58例乙型肝炎肝硬化合并自发性腹膜炎患者的抗感染治疗，将患者分为两组，A组30例，通过延长输注时间使用时间依赖性抗生素；B组28例，按说明书使用时间依赖性抗生素。观察指标为给药72 h后患者体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的变化，以及不良反应。结果A、B两组患者的体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平均较治疗前明显降低。A、B两组患者的体温、WBC计数均下降，但两组间差异无统计学意义(均P>0.05 )，A组患者的TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的下降同B组相比均差异有统计学意义(均P<0.05)。结论延长输注时间使用时间依赖性抗生素更适合用于乙型肝炎肝硬化合并自发性腹膜炎患者。

乙型肝炎肝硬化；自发性细菌性腹膜炎；时间依赖性抗菌药

自发性细菌性腹膜炎(SBP)是乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的主要并发症之一[1]，严重影响患者的预后。在肝硬化腹水患者1年内发生SBP的比例约为10%～25%[2]，而接受过腹腔穿刺操作的住院患者发生率约为10%～27%[3]。目前对于SBP患者使用抗生素的研究相对较少，通过对第二军医大学长征医院南京分院住院的乙型肝炎肝硬化合并自发性腹膜炎的58例患者进行前瞻性研究，以比较不同的输注时间使用时间依赖性抗生素抗感染的效果，现报道如下。

资料和方法

一、一般资料

2013年1月至2015年6月在第二军医大学长征医院南京分院住院的乙型肝炎肝硬化合并自发性腹膜炎的58例患者，乙型肝炎肝硬化的诊断标准参照2000年《病毒性肝炎防治方案》；自发性腹膜炎的诊断标准参照2001年卫生部制定的医院感染诊断标准：腹水多形核细胞数(PMN)>250个/μL[4]。排除标准：①乙型肝炎肝硬化合并其他病毒性肝炎患者；②伴有心肾等脏器严重损害者；③合并上消化道出血患者；④原发性肝癌患者；⑤除腹腔感染外合并其他部位感染者。将患者随机分为A、B两组，A组为延长输注时间使用时间依赖性抗生素患者共30例，男18例，女12例，年龄33～59岁，平均年龄(49±11)岁；B组为按说明书输注时间使用时间依赖性抗生素患者共28例，男15例，女13例，年龄30～65岁，平均年龄(51±13)岁。两组年龄、性别比较差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究为前瞻性对照研究，所有入组患者均签署知情同意书并经我院伦理委员会审批通过。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

二、方法

时间依赖性抗生素选择注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(舒普深，辉瑞公司)，用量均采用1 d使用9 g，用法：A组采用首先3 g舒普深2 h静脉滴入，然后6 g舒普深使用微量泵22 h泵入；B组采用舒普深3 g每8 h 1次，每次输注时间大于1 h。分别记录两组给药前和给药72 h后的体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的变化。观察并记录不良反应。

三、统计学方法

结　　果

一、两组患者经抗生素治疗前体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平比较，见表1。

二、两组患者经抗生素治疗72 h前、后，体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平变化比较，见表2、3。

表1　两组患者经抗生素治疗前体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平比较

表2　A组患者经抗生素治疗72 h前、后，体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平变化比较

表3　B组患者经抗生素治疗72 h前、后，体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平变化比较

三、两组间经抗生素治疗72 h后体温变化、WBC计数的变化比较，见表4。

表4　两组间经抗生素治疗72 h后体温变化、WBC计数的变化比较

四、两组间经抗生素治疗72 h后TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的变化比较，见表5。

表5　两组间经抗生素治疗72 h后TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的变化比较

五、不良反应

两组均无严重不良反应发生。

讨　　论

我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，目前全世界携带乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的人群有3.5亿，我国约有1.2亿[4]。幼年时期感染的HBV易成为慢性携带者，20～30年后25%～30%会发展成肝硬化[4]，乙型肝炎肝硬化患者发生失代偿期时病情较重，死亡率较高，5年生存率仅为14%[5]。在住院的肝硬化腹水患者中，SBP的发生率占8%～30%[6]。其病死率接近30%～50%[7]，与上消化道出血大致相当，是终末期肝病的严重并发症之一。

目前对于SBP的发病机制尚不十分了解，多数人认为与肠道黏膜的通透性增加，肠道细菌过度生长、菌群失调，肠道细菌移位及机体免疫功能下降等因素有关[8]。由于肠道来源的细菌大多为革兰氏阴性菌，故SBP多为革兰氏阴性菌感染，而革兰氏阴性菌一旦引起感染发生，人体的内毒素将会明显升高，进而刺激巨噬细胞释放细胞因子和肿瘤坏死因子等，加重肝脏的损害，对患者造成严重损害。故在本次研究中，选用了针对革兰氏阴性菌敏感且临床上应用较为广泛的时间依赖性抗生素，在检测方面除了对感染指标如体温、WBC、PCT水平等进行检测，同时也对患者的TNF-α水平、IL-6/IL-10比值的变化进行了监测，力图较为全面地反映不同方法使用抗生素在SBP治疗中疗效是否存在区别。根据药动学/药效学(PK/PD)理论，时间依赖性抗生素是指达到最小有效浓度后再增加药物浓度不会提高其抗菌效能，抗菌能力和达到有效浓度时间长短有关系的一类抗生素[9]。本研究结果表明，在治疗72 h后，患者体温、WBC计数、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平都较治疗前明显下降，同治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)，并且所有患者在抗生素治疗中均未有不良反应发生，从而反映出只要选择的抗菌谱恰当，不同使用方法的抗生素均能产生抗感染作用。但进一步分析数据，发现A、B两组患者的体温下降幅度和WBC计数下降的数值相比较，虽然A组比B组明显，但两组间差异并无统计学意义(P>0.05)。而通过对TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平下降数据的对比，发现A、B两组间的差异有统计学意义(P<0.01)。这种差异可以得出一个结论，就是延长时间依赖性抗生素的输注时间的方法在控制内毒素及细胞因子的方面作用强于常规的间断使用抗生素的方法。由于肠道中的细菌和内毒素进入血循环，形成内毒素血症，可导致全身炎症反应综合征(SIRS)，甚至多脏器功能障碍综合征(MODS)，是临床一大难题。所以，在SBP治疗中，除了针对病原菌的治疗外对于控制内毒素血症及炎性反应也至关重要。试验研究表明[10]，抗生素浓度与其诱导内毒素释放的关系为1/4 MIC(最低抑菌浓度)>1/2 MIC >1 MIC >2 MIC >100 MIC。这反映出低浓度的抗生素较高浓度的抗生素更易诱导内毒素的释放。其机制可能是，低浓度的抗生素可使革兰氏阴性菌裂解前出现丝状棒样变化，生物大量集聚缓慢释放大量内毒素；而高浓度应用时引起细菌球样改变，快速裂解释放少量内毒素。本研究中持续输注抗生素的方法，使得抗生素在患者体内更容易维持较高的血药浓度，从而对于控制SBP患者的内毒素血症和清除炎性介质的效果强于常规的抗生素使用方法。

通过以上研究，可以认为在乙型肝炎肝硬化失代偿期并发SBP患者的抗感染治疗中，除了根据病原菌和患者肝肾功能有针对性地选择抗生素外，能够正确地运用药动学/药效学理论，制定科学、合理的治疗方案，可提高抗感染疗效，使患者更加受益。

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(本文编辑：易玲)

2015-10-28)

211100南京医科大学附属逸夫医院重症医学科

赵炜，Email：zhaowei_9567@sohu.com