杨昊，李艳，张莉，徐永霞，吕其阔，朱德发

(安徽医科大学第一附属医院老年病科，合肥 230022)



·论著·

血清总胆红素与2型糖尿病肾病的相关性研究

杨昊，李艳，张莉，徐永霞，吕其阔，朱德发

(安徽医科大学第一附属医院老年病科，合肥 230022)

[摘要]目的探寻血清总胆红素(TB)与2型糖尿病肾病的相关性。方法将126例住院2型糖尿病患者按尿白蛋白排泄率(UAER)将其分为正常蛋白尿组、早期糖尿病肾病组、临床糖尿病肾病组，比较三组血清TB水平及其他临床生化资料，探寻血清TB与UAER的相关性，并采用多因素Logistic回归分析探讨糖尿病肾病发病的影响因素。结果三组间年龄、体质量指数(BMI)、舒张压(DBP)、尿酸(UA)、总胆固醇(TCH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，糖尿病病程、收缩压(SBP)、TB在不同组间差异有统计学意义(P<0.05)。Spearman相关分析显示血清TB与UAER显著负相关(r=-0.32，P<0.01)。Logistic多元回归分析显示BMI和TB是糖尿病肾病的独立影响因素(OR=1.189、0.850；P<0.05、P<0.01)。结论血清TB与2型糖尿病肾病呈负相关，其可能成为糖尿病肾病的一种新治疗靶点。

[关键词]糖尿病肾病；胆红素；白蛋白尿；危险因素

胆红素是由红细胞中的血红素分解代谢而产生，长期以来一直被认为是具有毒性的副产物，但是近年来许多研究表明血清总胆红素(TB)对糖尿病大血管病变、视网膜病变、周围神经病变等多种并发症具有保护作用[1-3]。糖尿病肾病是最常见的糖尿病慢性并发症之一，是导致终末期肾病及血液透析的主要原因。目前临床上通常通过计算尿白蛋白排泄率(UAER)来早期诊断及监测糖尿病肾病的进展。本研究通过比较不同UAER组住院2型糖尿病患者血清TB及其他临床生化指标，旨在探寻TB与2型糖尿病肾病的相关性，为其临床检测及治疗寻找新的思路。

1对象与方法

1.1研究对象选取2014年1月至2015年3月从安徽医科大学第一附属医院干部内分泌科出院的2型糖尿病患者126例，均符合WHO 1999年2型糖尿病的诊断和分型标准。其中男性94例，女性32例；年龄36～90岁，平均(66.6±13.6)岁；糖尿病病程1～40年，平均(12.5±8.1)年。根据2010年中国糖尿病防治指南中制定的诊断标准，按UAER将上述患者分为三组：正常蛋白尿组(UAER<20 μg/min)、早期糖尿病肾病组(20 μg/min≤UAER<200 μg/min)、临床糖尿病肾病组(UAER≥200 μg/min)。所有入选患者在1月内均未发生糖尿病酮症酸中毒等急性并发症，并排除其他原因引起的肾脏疾病及经肝功能、腹部B超或CT检查证实存在的严重肝胆系统疾病。所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1一般情况及生化指标的采集收集入选患者的性别、年龄、体质量、身高、糖尿病病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等一般资料，计算体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m)2。空腹采集静脉血取血清测定TB、尿酸(UA)、总胆固醇(TCH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.2.2UAER的测定及计算嘱患者清晨起床后排空小便，饮300 mL水后留取1 h内所有小便，记录尿量并送检尿白蛋白肌酐比(尿A/C)，计算UAER(μg/min)=尿白蛋白含量(mg/L)×1 h尿量(mL)/60(min)。

2结果

2.1三组患者一般情况及生化指标比较126例入选患者中正常蛋白尿组46例，早期糖尿病肾病组41例，临床糖尿病肾病组39例。三组间年龄、BMI、DBP、UA、TCH、TG、LDL-C、HbA1c比较差异均无统计学意义(P>0.05)，临床糖尿病肾病组糖尿病病程及SBP大于正常蛋白尿组及早期糖尿病肾病组，差异有统计学意义(P<0.05)，正常蛋白尿组血清TB水平大于早期糖尿病肾病组及临床糖尿病肾病组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2血清TB水平与UAER的相关性分析Spearman相关性分析显示，血清TB与UAER显著负相关(r=-0.32，P<0.01)。2.3多因素非条件Logistic回归结果按UAER是否异常将研究患者分为两组：无糖尿病肾病组和有糖尿病肾病组，将其作为因变量(0=正常，1=异常)，以TB及其他各临床生化指标作为自变量进行多因素非条件Logistic回归分析，最终进入回归模型的是BMI和TB，其为糖尿病肾病的独立影响因素(OR=1.189、0.850，P<0.05、P<0.01)。见表2。

表1　三组患者一般情况及生化指标比较

注：△为偏态分布，取其自然对数后进行分析；与正常蛋白尿组比较，aP<0.05；与早期糖尿病肾病组比较，bP<0.05

表2　多因素非条件Logistic回归分析结果

3讨论

胆红素与糖尿病各种慢性并发症的关系近年来越来越受到重视。Gilbert综合征是一种由于基因缺陷导致的先天性高胆红素血症，Inoguchi等[4]早在2007年就曾报道合并Gilbert综合征的2型糖尿病患者其冠心病、视网膜病变及大量蛋白尿的发生率明显低于没有合并Gilbert综合征的2型糖尿病患者。有人[5]进行的一项大型横断面研究发现，无论在2型糖尿病还是糖耐量异常人群中，升高的血清TB对其视网膜病变均具有独立的保护作用[2]。2013年澳大利亚的一项研究发现，TB水平与2型糖尿病患者总体下肢截肢率呈负相关。近期,韩国的一项大规模横断面研究发现血清TB水平与2型糖尿病周围神经病变发病呈负相关，且与2型糖尿病微血管并发症数目呈反比[3]。国内也有多项研究提示胆红素与2型糖尿病各种并发症如颈动脉粥样硬化、周围神经病变、糖尿病足等密切相关[1,6-7]。本研究结果显示，糖尿病肾病组患者血清TB水平明显低于正常蛋白尿组，其与UAER呈显著负相关。在对诸个观察指标进行多因素Logistic回归分析发现，TB进入回归方程，提示其对糖尿病肾病具有独立的保护作用。该结果与上述各研究结论相似，为TB与2型糖尿病慢性并发症的关系提供了新的证据。

胆红素对糖尿病肾病具有保护作用的具体机制目前尚不十分清楚，推测可能与以下因素有关：首先，胆红素具有强大的抗氧化特性。长期高血糖可以导致内皮细胞线粒体活性氧(ROS)产物增多，从而导致血管损害，此正是糖尿病及其并发症的根本特征。体外研究发现胆红素可以有效抑制脂质过氧化及减少低密度脂蛋白(LDL)的氧化[8]。动物实验研究发现外源性应用胆红素可能通过减少氧化应激从而防止糖尿病大鼠内皮细胞脱落[9]。具有高胆红素血症的Gilbert综合征患者其氧化应激水平下降、内皮依赖的血管舒张功能增强[10]。其次，胆红素可能通过抗炎特性来减轻肾脏的损害。Hwang等[11]对2307名韩国人的健康体检资料分析发现，TB与炎症标志物C反应蛋白(CRP)水平呈负相关，提示其具有抗炎特性。另外，胆红素的肾脏保护作用可能与其代谢过程中的酶活性有关。血红素加氧酶(HO-1)是血红素代谢为胆红素过程中的一种重要的酶。它被证明有抗炎及抗氧化作用。HO-1基因启动子长度多态性可能影响血清胆红素和铁蛋白水平，从而导致糖尿病患者发生冠心病的风险增高[12]。

在本研究结果中，临床糖尿病肾病组血清TB水平较早期糖尿病肾病组进一步降低，但差异无统计学意义，TB水平是否与糖尿病肾病严重程度明显相关值得进一步去探讨。另外，Logistic回归分析结果中BMI同时进入回归方程，提示BMI可能系糖尿病肾病的又一独立危险因素，控制体质量可能对预防糖尿病肾病的发生有益。本研究是针对住院患者的横断面研究，样本量较少，观察指标不全面，还存在许多不足，以上推测尚需扩大样本量进一步研究证实。

综上所述，本研究提示血清TB与糖尿病肾病的发生呈负相关，其可能成为一种更简单、更经济的检测糖尿病肾病发病风险的生物标志物。同时，由于胆红素对糖尿病肾病具有独立的保护作用，通过药物提高体内胆红素水平有可能成为一种新的治疗糖尿病肾病的手段。

参考文献

[1]徐曜,刘涛,明洁,等.2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化与总胆红素的关系[J].中华全科医师杂志,2011,10(3): 209-211.

[2]Yasuda M,Kiyohara Y,Wang JJ,et al.High serum bilirubin levels and diabetic retinopathy:the Hisayama Study[J].Ophthalmology,2011,118(7): 1423-1428.

[3]Kim ES,Lee SW,Mo EY,et al.Inverse association between serum total bilirubin levels and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Endocrine,2015,50(2): 405-412.

[4]Inoguchi T,Sasaki S,Kobayashi K,et al.Relationship between Gilbert syndrome and prevalence of vascular complications in patients with diabetes[J].Jama,2007,298(12): 1398-1400.

[5]Chan KH,O'connell RL,Sullivan DR,et al.Plasma total bilirubin levels predict amputation events in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study[J].Diabetologia,2013,56(4): 724-736.

[6]张景义,许颖,张会芬,等.糖尿病足患者血清胆红素水平变化[J].山东医药,2015,55(3): 84-85.

[7]李发贵,韩红梅,孙宗正,等.血清胆红素与糖尿病周围神经病变相关性研究[J].中国糖尿病杂志,2011,19(4): 280-282.

[8]Stocker R,Yamamoto Y,Mcdonagh AF,et al.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J].Science,1987,235(4792): 1043-1046.

[9]Rodella L,Lamon BD,Rezzani R,et al.Carbon monoxide and biliverdin prevent endothelial cell sloughing in rats with type I diabetes[J].Free radical biology & medicine,2006,40(12): 2198-2205.

[10] Maruhashi T,Soga J,Fujimura N,et al.Hyperbilirubinemia,augmentation of endothelial function,and decrease in oxidative stress in Gilbert syndrome[J].Circulation,2012,126(5): 598-603.

[11] Hwang HJ,Lee SW,Kim SH.Relationship between bilirubin and C-reactive protein[J].Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC,2011,49(11): 1823-1828.

[12] Chen YH,Chau LY,Chen JW,et al.Serum bilirubin and ferritin levels link heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism and susceptibility to coronary artery disease in diabetic patients[J].Diabetes care,2008,31(8): 1615-1620.

基金项目：国家自然科学基金(81272152)

作者简介：杨昊，主治医师，Email：yh01023@126.com

中图分类号:R587.24

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.007

(收稿日期：2015-12-22)

Study on relationship between serum total bilirubin and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes

YangHao，LiYan，ZhangLi，XuYongxia，LvQikuo，ZhuDefa

(DepartmentofGeriatric，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the relationship between serum total bilirubin(TB) and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. Methods A total of 126 hospitalized patients with type 2 diabetes were including and divided into three groups according to urinary albumin excretion rate(UAER): normal albuminuria group, early phase diabetic nephropathy group, and clinical diabetic nephropathy group. The serum TB and other clinical and biochemical assessment data were recorded and compared between three groups. The relationship between serum TB and UAER was analyzed. The risk factors of diabetic nephropathy was evaluated by multiple logistic regression analysis. ResultsThere was no significant difference in the age, BMI, DBP, UA, TCH, TG, LDL-C, HbA1c among three groups(P>0.05). There were significant difference among the groups in the diabetic duration, SBP and TB (P<0.05). The analysis of spearman showed that the level of serum TB was negatively associated with UAER(r=-0.32，P<0.01). Logistic regression analysis showed that BMI and TB were independent influence factors of diabetic nephropathy(OR=1.189，0.850；P<0.05，P<0.01,respectively). ConclusionThe serum TB may be a protective factor for diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients，which might be a potential therapeutic target for diabetic nephropathy.

[Key words]Diabetic nephropathies；Bilirubin ；Albuminuria；Risk Factors