吴静娜，李　亮，黄喜文，王秋明

(梅州市人民医院化疗三科,广东 梅州　514021)



复发转移三阴性乳腺癌卡培他滨维持治疗的临床观察

吴静娜，李亮，黄喜文，王秋明

(梅州市人民医院化疗三科,广东 梅州514021)

摘要：目的评价应用卡培他滨对一线化疗后未进展的复发转移三阴性乳腺癌进行维持治疗的疗效及安全性。方法将该院93例接受一线化疗有效的复发转移的雌激素受体(ER) 、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2(HER2)全阴性的乳腺癌按随机数字表法分为卡培他滨维持观察组和对照组，观察组47例口服卡培他滨，疾病进展或者不良反应不能耐受则停止治疗；对照组46例予以定期随访观察。比较两组疗效、无进展生存期和不良反应。结果观察组中位无进展生存期(MPFS)为8个月(3～18月)，高于对照组的4.5个月(2.5～12个月)，生存率的差异有统计学意义(χ2=27.74，P<0.01)。观察组客观缓解率(ORR)和肿瘤控制率(DCR)分别为55.32%和87.23%，均显著高于对照组。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害及手足综合征，均可耐受。结论卡培他滨维持治疗对一线化疗有效的复发转移三阴性乳腺癌疗效好，可明显延长患者的无进展生存期，不良反应轻且可耐受。

关键词：乳腺肿瘤；维持化疗；卡培他滨

乳腺癌在女性恶性肿瘤中占第一位，每年全世界约有120万～140万女性患乳腺癌，造成的死亡约41万[1]。常规乳腺切除术辅以化疗、放疗虽可降低复发转移的风险，但仍有30%～40%的患者会出现复发转移。晚期乳腺癌目前仍不可治愈，中位生存期仅有2～3年[2]。乳腺癌的分子分型是该领域近年来的一个里程碑，乳腺癌由不同的分子亚型组成，不同亚型乳腺癌具有不同的生物学特征、治疗反应性及预后。乳腺癌中雌激素受体(ER) 、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2(HER2)均阴性的三阴性乳腺癌(TNBC)约占女性乳腺癌的15%～25%,其病理分级高,复发转移早,预后较其他类型乳腺癌患者差[3]。复发转移性乳腺癌一旦停止治疗易进展恶化，因此维持治疗很重要。对复发转移性乳腺癌的维持治疗虽为姑息性，但可以减轻症状，提高生存质量，延长生存时间。卡培他滨是一种新型口服氟尿嘧啶制剂，具有依从性好、生物利用度佳、靶向性高等特点，对复发转移性乳腺癌的维持治疗疗效较好[4-7]。梅州市人民医院肿瘤科采用卡培他滨对一线化疗后获稳定的复发转移三阴性乳腺癌(TNBC)患者进行维持治疗并取得较好的疗效，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取梅州市人民医院肿瘤科于2011年1月至2014年12月收治93例女性复发转移性乳腺癌患者，ER、PR及HER2均为阴性，年龄为28～78岁，中位年龄为52岁。PS评分为0～1分，未绝经者45例，绝经者48例。转移部位为骨转移29例、肝转移20例、肺转移25例、2个部位以上转移19例。

1.2入选标准所有患者均接受了4～8个周期的一线联合化疗，一线化疗后取得完全缓解(CR)1例、部分缓解(PR)58例、疾病稳定(SD)34例。患者均有可以观测的影像学指标，预计生存期均为3个月以上。治疗前行体格检查、血常规、肝肾功能、心电图、彩超、CT等检查，排除化疗禁忌证。本研究经梅州市人民医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，且有良好的依从性。

1.3治疗方法采用随机数字表法将患者分为卡培他滨维持观察组和对照组，观察组47例，对照组46例。观察组在4～8个周期的一线化疗后第21天开始维持治疗，每日口服卡培他滨2次，剂量为1 000mg·m-2，餐后30min温开水送服，第1～14天持续服药，间隔7d，每21d为一个周期，2个周期后开始疗效评价，疾病进展或者不良反应不可耐受则停止维持治疗。主要观察指标为无进展生存期(PFS)，开始计算无进展生存期的起始日期为4～8个周期的一线化疗后第21天，同时记录药物不良反应。对照组未给予特殊治疗，以定期随访观察为主。两组对象在开始后均能参与疗效评价，随访截止至2015年10月31日。

1.4疗效及不良反应评定标准根据WHO实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行疗效评价。CR指所有目标病灶消失；PR指基线病灶最大径之和减少至少30%；PD指基线病灶最大径之和增加至少20%或新发病灶出现；SD指基线病灶最大径之和介于PR和病变进展(PD)之间。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总人数×100%，肿瘤控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总人数×100%。不良反应按WHO抗癌药物不良反应程度分为0～Ⅳ级，手足综合征分为Ⅰ～Ⅲ级[8]。

1.5统计学方法采用SPSS16.0软件进行数据分析，计量资料采用独立样本的t检验，计数资料采用Pearsonχ2检验或Fisher’s精确概率检验，使用Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存曲线，使用Log-rank检验比较两组的生存率，以P<0.05为差异有统计学意义，检验水准α取值为0.05。

2结果

2.1一般资料比较观察组和对照组的一般资料见表1，两组对象的年龄、绝经状态、乳腺癌转移部位以及一线化疗疗程数的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2近期疗效观察组给予卡培他滨维持治疗2～18个周期，共完成246个周期化疗，平均维持治疗周期为5.3个。观察组47例转移性乳腺癌患者的PFS为3～18月，MPFS为8个月；对照组46例患者的PFS为2.5～12个月，MPFS为4.5个月。两组生存率的差异有统计学意义(χ2=27.74，P<0.01)，见图1。

表1　卡培他滨维持两组的一般特征

图1　两组PFS生存曲线

卡培他滨维持观察组获CR1例(2.13%)，为原获得PR的病例，PR25例(53.19%)、SD15例(31.91%)、PD6例(12.77%)。对照组获得SD17例(36.96%)、PD29例(63.04%)。两组患者近期疗效的差异有统计学意义(Fisher′s精确概率=47.96，P<0.01)。观察组ORR=55.32%，DCR=87.23%；对照组ORR=0，DCR=36.96%。

2.3不良反应常见的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害及手足综合征，具体见表2。10例患者出现血小板降低，占21.28%，均为Ⅰ～Ⅱ级；28例患者出现粒细胞降低，其中Ⅰ～Ⅱ级占53.19%，Ⅲ级占6.38%。61.70%的患者有胃肠道反应，68.09%的患者出现肝功能损害，也均为Ⅰ～Ⅱ级。共有24例患者出现手足综合征，其中Ⅰ～Ⅱ级占46.81%，Ⅲ级占4.26%。上述不良反应可耐受或经对症处理后好转，未出现治疗有关的死亡病例。

表2　卡培他滨维持观察组的不良反应/例(%)

3讨论

ER、PR和HER2均为阴性的三阴性乳腺癌是一种高侵袭性、易复发转移、预后差的乳腺癌。因缺乏内分泌治疗和分子靶向治疗指征，其治疗方法相对于其他类型乳腺癌有所限制。而复发转移性乳腺癌患者往往失去手术时机，虽然一线联合化疗的有效率可以达到40%～50%，但患者缓解期较短，而且患者往往不能耐受较重的药物不良反应。为了提高患者的生活质量，延长其生存时间，减轻治疗的不良反应,治疗方案的选择和优化对于治疗效果十分关键,使用毒性低、效果好、依从性佳的维持治疗方案来延长复发转移的三阴性乳腺癌患者的疾病进展时间、提高生存质量就非常重要[9]。卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，口服给药后经肠道吸收，经逐级酶联反应被转化为有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶(5-Fu)，最终由胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)催化完成。由于TP酶在乳腺癌中的浓度高于正常组织，因此卡培他滨对正常组织损伤较小，而对肿瘤细胞呈选择性特异性杀伤，具有较高的靶向性, 能够优先进入肿瘤组织中，抗肿瘤活性高，不良反应轻，是目前最常用的乳腺癌口服化疗药物。因克服了胃肠外给药的屏障问题,对乳腺癌具有较好的临床疗效。

由于复发转移性晚期乳腺癌为不可治愈性疾病，化疗停止后疾病相对容易发生进展,可将晚期乳腺癌参照慢性病的管理模式进行长期的、全程管理的治疗模式，进行维持治疗。维持治疗方案的选择确定对预后有重要的影响,它能够明显延长乳腺癌患者的疾病进展时间，从而提高生活质量。维持治疗的主要目的是进一步巩固一线治疗的疗效,延缓疾病进展,最终延长无进展生存期,还可以减少化疗药物毒性的积累,进一步提高患者生活质量。晚期复发转移性乳腺癌经过一线化疗获得良好疗效后，继续使用卡培他滨作为维持治疗，可明显延长疾病无进展时间，改善生活质量。多个研究中心的研究结果显示,卡培他滨单药治疗晚期乳腺癌的有效率为20%～40%,治疗中不需要辅助用药,安全性好,患者有较好的生活质量。美国一项研究显示，复发转移性乳腺癌患者一线化疗有效或稳定后使用卡培他滨单药维持治疗，32.2%患者临床获益，81%的患者保持原有的疗效，中位肿瘤进展时间为4个月[10]。Stockler等[11]将323例复发转移性乳腺癌患者随机分为卡培他滨间断观察组、持续观察组和CMF方案联合化疗组，结果显示，卡培他滨组和CMF组的中位生存时间分别为22个月和18个月，卡培他滨较CMF组能有效延长患者的生存时间，且除了手足综合征以外的不良反应发生率均低于CMF组。Kotsori等[12]观察卡培他滨联合长春瑞滨治疗复发转移性三阴乳腺癌具有近期疗效好、不良反应轻，可作为晚期三阴性乳腺癌的一、二线用药。国内罗海涛等[3]将46例一线治疗后获益的复发转移性三阴性乳腺癌患者随机分为卡培他滨维持观察组和多西他赛联合顺铂观察组，卡培他滨观察组的ORR为65.2%，DCR为91.3%，显著高于多西他赛联合顺铂观察组的34.8%和47.8%。Huang等[13]对65例一线或二线化疗疗效达稳定或缓解的转移性乳腺癌患者，口服卡培他滨维持治疗，卡培他滨维持治疗有效率为5.1%，中位肿瘤进展时间是4.4个月。

本研究将进行了4～8个周期的一线联合化疗有效的93例复发转移性三阴性乳腺癌采用随机数字表分为口服卡培他滨维持观察组和对照观察组，对卡培他滨维持治疗的临床疗效进行评价。观察组的MPFS为8个月，显著高于对照组的4.5个月。观察组ORR及DCR分别为55.32%和87.23%，均显著高于对照组。不良反应方面，观察组骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害及手足综合征等不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级，仅6.38%的患者粒细胞降低为Ⅲ级，对症治疗后手足综合征的毒性反应明显减轻,可继续进行治疗,维持治疗作为一种有效的治疗模式有较好的应用前景。

本研究认为对晚期复发转移性三阴性乳腺癌一线化疗有效的患者进行卡培他滨维持治疗可以延长患者的PFS，取得良好的疗效，且具有毒性低、安全耐受的优点。但并非所有的患者都需要维持治疗，如何确定合适的治疗对象,如何确定最佳维持治疗方案,以及对远期生存质量的确定都需要进一步的临床研究。

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Clinicalobservationofcapecitabinemaintenancetreatmentforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatients

WUJing-na,LILiang,HUANGXi-wen,etal

(The Third Department of chemotherapy,Meizhou Municipal People's Hospital,Meizhou,Guangdong514021,China)

Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofcapecitabinemaintenancechemotherapyforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatientswithoutprogresspost-chemotherapyoffirstline.MethodsAtotalof93recurrentmetastaticbreastcancerpatients,whowerenegativeforER,PRandHER2,hadbeenevaluatedasCR/PR/SDafterfirst-linechemotherapy,wererandomlydividedintocapecitabinemaintenancetreatinggroupandcontrolgroup.Thetreatinggroup(47cases)tookcapecitabineorally,andstoppedtreatmentwhendiseaseprogressingorbeingintoleranttoadversereaction.Thecontrolgroup(46cases)weregivenfollow-upregularly.Theefficacy,progressionfreesurvival(PFS),andadversereactionwerecompared.ResultsThemedianPFSoftreatinggroupwas8months(3～18months),higherthanthatofcontrolgroupwhichwas4.5months(2.5～12months),andthedifferenceofsurvivalwasstatisticallysignificant(χ2=27.74，P<0.01).TheORRandDCRoftreatinggroupwere55.32%and87.23%respectively,obviouslyhigherthanthoseofcontrolgroup.Themainadversereactionsweremyelosuppression,gastrointestinalreaction,liverfunctionlesionandhand-footsyndrome,whichwerealltolerable.ConclusionsMaintenancechemotherapywithcapecitabinecanachievefineefficacyforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatientswithoutprogressionpost-chemotherapy,andcanprolongobviouslytheprogressionfreesurvival.Theadversereactionswerelightandtolerable.

Keywords:Breastneoplasms;Maintenancechemotherapy;Capecitabine

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.047

(收稿日期：2016-02-23，修回日期：2016-04-30)