邓远杰,王亚亭,李长春

(安徽医科大学第一附属医院儿科，安徽 合肥 230032)



◇药物与临床◇

干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎疗效及安全性Meta分析

邓远杰,王亚亭,李长春

(安徽医科大学第一附属医院儿科，安徽 合肥 230032)

摘要：目的通过Meta分析评价干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效及安全性。方法按照既定的纳入和排除标准，对中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普信息网、万方数据库、Pubmed数据库的相关文献进行检索，收集所有雾化吸入干扰素治疗小儿毛细支气管炎的随机对照研究，应用RevMan5.3统计软件对数据进行分析处理。结果共纳入20篇文献，病例总数2 856例，试验组1 481例，对照组1 375例，Meta分析结果显示：(1)雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎治愈率及有效率均高于对照组，结果分别为：[OR=2.55，95%CI(2.13，3.04)，P<0.01]；[OR=5.20,95%CI(3.86,7.00),P<0.01];(2)能明显缩短住院时间，结果为[MD=-1.99，95%CI(-2.85,-1.14)，P<0.01)];(3)能有效缩短喘憋、肺部湿啰音、咳嗽持续时间,结果为：[MD=-1.20，95%CI(-1.47,-0.93),P<0.01)]；[MD=-1.70，95%CI(-2.17,-1.23)，P<0.01]；[MD=-1.39，95%CI(-1.72,-1.07)，P<0.01];(4)发生不良反应较少。结论在常规治疗的基础上，雾化吸入干扰素治疗小儿毛细支气管炎疗效显著，副作用较小。

关键词：细支气管炎,病毒性；干扰素类；投药,吸入；Meta分析

毛细支气管炎是由病毒感染(包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒等)引起的急性下呼吸道疾病，多见于2岁以下婴幼儿，起病急，进展快，如不及时治疗可合并心力衰竭和呼吸衰竭，严重危害婴幼儿的生命健康[1]，近年来有研究者提出在常规治疗的基础上加入雾化吸入干扰素能够有效治疗毛细支气管炎，且发生不良反应风险较小[2]。但目前尚无已发表的评估其疗效及安全性的系统性评价，本研究拟采用Meta分析，评价干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1检索方法通过计算机检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普信息资源系统、万方数据库、Pubmed数据库收集所有关于干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎的随机对照研究，检索截止日期为2016年2月1日。检索中文关键词为：“毛细支气管炎AND干扰素”。英文检索词为“BronchiolitisAND(InterferonORIFN)”。

1.2文献纳入与排除标准(1)纳入标准：①文献为2005年1月1日至2016年2月1日公开发表随机对照实验，研究类型为探讨干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎疗效及安全性;②文献研究对象的符合《诸福棠实用儿科学》[1]中关于毛细支气管炎患儿的标准诊断，且要求病程<7d；无先天性心脏病、支气管发育异常等基础性疾病；不伴有呼衰、心衰等需要临床抢救的危急病情;③文献中实验组与对照组间常规基础治疗一致，具有可比性;④文献中包含所需统计指标或通过统计学方法可以转换表达。

(2)排除标准：①不符合纳入标准；②文献信息较少，数据不全，无法有效利用的文献；③研究内容重复、陈旧的；④样本量不足60例的研究。

(3)结局指标：主要结局指标：①治愈率：治愈例数/总数，治愈：疗程内，患儿咳憋、气促完全消失、肺部啰音消失；②总有效率：(有效病例数+治愈例数)/总数，有效：疗程内，患儿咳憋、气促症状减少、肺部啰音减少；③住院时间；④不良反应事件情况。次要结局指标：①咳憋、气促缓解时间；②肺部啰音消失时间；③咳嗽消失时间。

1.3文献的筛选按照检索方法检索文献，阅读文献标题和摘要进行初筛，而后阅读全文进行二次筛选，最后根据纳入和排除标准决定文献是否纳入。由2名研究者独立完成，意见不同时通过讨论决定是否纳入。

1.4文献的提取阅读全文后对文献中的第一作者和年限，样本大小、治疗方案、结局指标等资料进行提取。并且多次核对数据，确保准确性。

1.5入选文献的整体质量评价采用Cochrane提供的改良Jadad量表法[3]对文献的质量进行评价，1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献，具体评价标准见表1。

1.6统计学方法提取文献，建立纳入文献数据基本情况表，采用软件RevMan5.3进行Meta分析 分类变量使用OR和95%CI表示。首先根据异质性检验结果选择相应合并方法：如各研究结果间无显著异质性(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效应模型对效应量进行加权合并；反之则各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型对效应量进行加权合并后给出Meta分析森林图及漏斗图。

表1　改良Jadad评分标准

2结果

2.1文献情况

2.1.1纳入的文献情况检出相关中文文献295篇，外文文献0篇，经过筛查，最终纳入符合条件的文献20篇[4-23]，共纳入病例2856例，其中实验组1 481例，对照组1 375例。

2.1.2纳入文献的特点及质量评价本研究所有纳入文献均为随机对照研究，均符合纳入与排除标准，所有文献均交代各文献组间综合治疗一致，具有可比性。在随机方法方面，所有纳入的文献均采用随机分配方法，其中有4篇[7,10,15,19]文献具体交代了采用“随机数数字表法”进行随机分组，其余16篇[4-6,8-9,11-14，16-18,20-23]文献明确交代采用随机化分组，但均未清楚交代具体随机方案，所有研究对于实验中的盲法及分配方案隐藏都未做清楚描述。所有文献均报道了退出及撤出情况，均完整提供了研究数据。根据改良Jadad评分标准，其中有4篇[7,10,15,19]文献Jadad评分为5分，其余文献[4-6,8-9，11-14，16-18,20-23]为4分，所有纳入的文献改良Jadad质量评价分数均在4～7分之间，纳入的文献质量尚可，适合用于Meta分析，文献特点及改良Jadad评分见表2。

2.2结果分析

2.2.1治愈率分析纳入的17篇[4-7,9,11-22]文献报道了干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎的治愈率，其中实验组1 327例，对照组1 228例，经异质性检验结果显示(P=0.63，I2=0)，无明显的异质性，故采用固定效应模型进行综合分析,结果为[OR=2.55,95%CI(2.13,3.04),P<0.01],绘制森林图(图1)，可见合并的OR值横线落在无效右侧，有统计学意义，提示雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎治愈率高于常规治疗。绘制漏斗图(图2)可见纳入的研究均落在95%CI内，呈对称性分布，可认为发表偏倚度较小。

表2　纳入文献的数据特点及文献改良Jadad评分

注：文献中报道的指标：①治愈率;②总有效率;③咳憋、气促缓解时间;④肺部啰音消失时间;⑤咳嗽消失时间;⑥住院时间;⑦不良事件发生情况。

图1　干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎治愈率

图2　干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎治愈率

2.2.2总有效率分析纳入的17篇[4-7,9,11-22]文献报道了总有效率，实验组1327例，对照组1228例，经异质性检验结果显示(P=0.70，I2=0)，无明显异质性，采用固定效应模型进行综合分析，[OR=5.20,95%CI(3.86,7.00),P<0.01]，绘制森林(图3)，合并的OR值横线落在无效线右侧，差异有统计学意义，提示通过雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎总有效率高于常规治疗。绘制漏斗图(图4)可见纳入的研究均落在95%CI内,呈对称性分布，故可认为发表偏倚度较小。

图3　干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎总有效率森林图

图4　干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎总有效率漏斗图

2.2.3住院时间分析纳入的9篇[6,8-9,13-14,17,19,20,23]文献报道了雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎患儿住院的住院时间，共有1 228例，实验组622例，对照组606例，异质性检验结果(P<0.01，I2=95%)，各研究间的存在异质性，采用随机效应模型分析，结果显示[MD=-1.99，95%CI(-2.85,-1.14)，P<0.01]，绘制森林图(图5)，可见菱形落在无效线左侧，统计学意义提示通过雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎的患儿住院时间短于常规治疗，由于仅纳入9篇文献，故不分析漏斗图。

2.2.4其他次要结局指标(1)喘息持续时间，有13篇[6，8-15，17，19，20，23]研究报道，异质性检验(P<0.05，I2=79%),采用随机效应模型，[MD=-1.20，95%CI(-1.47,-0.93)，P<0.01],提示实验组患儿喘息时间持续短于对照组。(2)肺部湿罗音消失时间，有13篇[6，8-15，17，19-20，23]文献报道，异质性检验(P<0.05，I2=85%),采用随机效应模型[MD=-1.39，95%CI(-1.72,-1.07)，P<0.01]，提示实验组患儿肺部啰音消失时间短于对照组。(3)咳嗽持续时间，有12篇[6，9-15，17，19，20，23]文献报道，研究间具有异质性(P<0.05，I2=92%)，采用随机效应模型[MD=-1.70，95%CI(-2.17,-1.23)，P<0.01)，提示实验组咳嗽持续时间短于对照组。

图5　干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎住院时间森林图

2.2.5安全性分析本研究所纳入20篇文献[4-23]，兰常肇等[15]在文献中报道治疗组1例患儿治疗期间出现过1次腹泻，未予特殊处理，1日后好转，考虑其他因素引起的腹泻。黄云[4]在文献中报道低剂量实验组和对照组在治疗过程中各出现1例患儿发热，低于38.5 ℃，予物理降温后，恢复正常，其由干扰素引起发热的证据不足，不考虑为干扰素引起的不良反应。其他文献均明确报道未出现不良反应情况。由于不良反应事件较少，故不进行meta分析统计处理。

3讨论

毛细支气管炎是危害婴幼儿健康的常见疾病之一，由于患儿特殊的呼吸道发育特点使得毛细支气管的治疗成为儿科的热点及难点问题[1]，目前认为其主要的发病机制有：(1)病毒感染后直接引起的大量可溶性因子释放(包括白细胞介素、白三烯、趋化因子)导致炎症和组织破坏；(2)病毒感染引起毛细支气管纤毛上皮坏死、黏膜下水肿，管壁淋巴细胞侵润，平滑肌痉挛，纤体分泌增加，气道反应亢进，使毛细支气管腔狭窄，出现咳憋，呼吸困难等临床症状[1]。目前其致病病原体以呼吸道合胞病毒(RSV)为主，约70%以上，还包括鼻病毒、腺病毒、副流感病毒(Ⅲ型为主)、流感病毒及少部分特殊病原体等[24]。因此有共识指出，抗病毒药物的使用是治疗毛细支气管炎的常用治疗措施之一[25]。

干扰素是近年来临床上广泛应用的抗病毒药物，具有抑制病毒RNA复制、增强机体免疫功能的双重作用，是一种安全、有效的广谱抗病毒药物[26]，但肌内注射通常会出现发热、乏力、肌肉酸痛等流感样症状等不良反应。雾化吸入方式不仅可以提高气道局部药物浓度，避免全身用药的不良反应和痛苦，而且能够湿化气道、减轻支气管痉挛症状，提高患儿的依从性[15]。

本文Meta分析共纳入国内文献20篇[4-23]，存在一定的临床异质性：(1)纳入分分析的研究间存在雾化吸入干扰素剂量不同，虽然黄云[4]的研究报告不同剂量干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎疗效无显著差异，这对本研究消除可能存在的临床异质性有所帮助，但目前关于不同剂量雾化吸入治疗毛细支气管炎的报道尚少，不足以进行统计学分析，不同剂量干扰素雾化吸入治疗毛细支气管疗效及安全性值得经一步探讨；(2)本研究纳入的文献均为国内发表的随机对照研究，多以小样本，小中心研究报告为主，存在各研究间具体的组间合用药物不同、治疗疗效判断标准，使用雾化装置不同等问题，这些问题都造成的临床异质性增大，故本研究结果仍需谨慎看待。

本文Meta分析结果提示雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎可显著提高治疗的治愈率，有效率，缩短患儿咳憋、咳嗽、肺部啰音持续时间，同时缩短患儿住院时间，与尚云晓等[2]的多中心随机对照研究结果一致，本研究纳入的所有文献中实验组仅有1例患儿出现低热，且低热由干扰素引起的证据不足，故本文Meta分析认为干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎有显著疗效且不良反应较少。

本研究的局限性：(1)本研究纳入的病例均为住院一般患儿病例，缺少门诊和急诊及重症患儿使用干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎的的相关文献，因此本Meta分析结论具有一定的局限性；(2)各研究间组间具体的使用药物、雾化干扰素的剂量，疗效判断标准，使用雾化装置等差异造成的临床异质性。

4结论

雾化吸入干扰素治疗毛细支气管炎可显著提高治疗的治愈率，有效率，缩短患儿咳憋、咳嗽、肺部啰音持续时间，减少患儿住院时间，不良反应少，但本研究间仍存在显著的临床异质性，需要更多大样本、高质量的、多中心的随机对照研究进行分析。

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Efficacyandsafetyofnebulizedinterferonforacutebronchiolitisininfants:aMetaanalysis

DENGYuan-jie,WANGYa-ting,LIChang-chun

(Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei，Anhui 230032，China)

Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofinterferonsprayinhalationinthetreatmentofbronchiolitisininfants.MethodsAccordingtotheinclusionandexclusioncriteria，wesearchedCBM,CNKI,VIPChineseperiodicalDatabase,WanFangChineseperiodicalDatabase,andpubmeddatabasetoextractandanalyzeallthenebulizedinterferontreatmentsofchildrenwithbronchiolitis.TheMeta-analysiswasperformedusingtheCochranestatisticalRevman5.3software.Results20articlesmettheinclusioncriteria，whichcontained2 856casesintotal.Therewere1 481casesintheinterferongroupand1 375casesinthecontrolgroup.TheresultsofMetaanalysisshowedthat：(1)theinterferongroupshowedimprovedcurerateandeffectiveness.Theresult:[OR=2.55,95%CI(2.13,2.13),P<0.01];[OR=5.20,95%CI(3.86,3.86),P<0.01].(2)hospitalstayoftheinterferongroupwassignificantlyshorterthanthecontrolgroup.Theresult:[MD=-1.99,95%CI:(-2.85,-1.14),P<0.01].(3)clinicalsymptomsoftheinterferongroupcanbequicklyrelieved,suchaswheezing,lungrale,andcough.Theresult:[MD=-1.20,95%CI:(-1.47,-0.93),P<0.01];[MD=-1.70,95%CI:(-2.17,-1.23),P<0.01];[MD=-1.39,(95%CI:(-1.72,-1.07),P<0.01].(4)feweradversereactionsresultedfromthistherapy.ConclusionsInterferonbynebulizationinthetreatmentofbronchiolitisisconvenientandsafe.

Keywords:Bronchiolitis,viral;Interferons;Administration,inhalation;Meta-analysis

通信作者：王亚亭，男，教授，硕士生导师，研究方向：小儿呼吸系统疾病，E-mail：wangyating1348@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.043

(收稿日期：2016-02-19，修回日期:2016-03-24)