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JTE—522的合成

2016-07-05余卫强何立珍李瑾涂丽华

教育教学论坛 2016年27期
关键词:环己基苄基苯基

余卫强 何立珍 李瑾 涂丽华

摘要:为研究JTE-522的合成,用以大规模制备,以3-氟甲苯等为原料,经溴化、偶联、加成、环合、氯磺化、氨解反应得化合物4-(4-环己基-2-甲基恶唑-5)-2-氟苯基磺酰胺,即为最终产物JTE-522。结果显示,设计的合成路线,以3-氟甲苯计,六步反应总收率为14.1%。由此得出结论:合成路线合理,简便易行,适于大规模制备,所合成的目标产物JTE-522经FAB-MS和1H-NMR确证。

关键词:合成;制备;JTE-522;Tilmacoxib;COX-2抑制剂

中图分类号:G712 文献标志码:A 文章编号:1674-9324(2016)27-0275-02

JTE-522(Tilmacoxib)为一种新型、强效、高活性、高选择性环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2)抑制剂,属昔布类非甾体抗炎药(NSAIDs),化学名为4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5)-2-氟苯基磺酰胺,由日本烟草(Tabacco)株式会社研制,主要用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛等,具有胃肠道副作用小、毒性低、选择性高、较好的口服抗炎活性等特点。近年来还发现其具有抑制肿瘤的作用。JTE-522对人同工酶COX-2的抑制作用是对COX-1的1176倍,是迄今为止发现的选择性很高的COX-2抑制剂。

一、合成路线设计

本文以3-氟甲苯、NBS等为原料,经自由基溴化反应得化合物(1)3-氟苄溴;以化合物(1)、环己基甲酰氯等为原料,经偶联反应得化合物(2)环己基3-氟苄基酮;以化合物(2)、盐酸羟胺等为原料,经亲核加成反应得化合物(3)环己基3-氟苄基酮肟;以化合物(3)、乙酸等为原料,经环合反应得化合物(4)4-环己基-5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑;以化合物(4)、氯磺酸等为原料,经氯磺化反应得化合物(5)4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5)-2-氟苯基磺酰氯;以化合物(5)、氨水等为原料,经氨解反应得化合物(6)4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5)-2-氟苯基磺酰胺,即为最终产物JTE-522。

二、实验部分

(一)仪器材料

RY-1熔点仪(天津市分析仪器厂,温度计未经校准),Micromass ZabSpec高分辨质谱仪,日本电子JNM-ECA-400超导NMR仪(TMS为内标)。

主要试剂纯度为A.R.或C.P.级;环己甲酰氯以环已甲酸为原料自制,产率90.7%,为无色透明液体;Pd(Ph3P)4以PdCl2为原料自制,产率94.6%,为黄绿色粉末状固体。

(二)实验步骤

1.3-氟苄溴的制备(分子式C7H6BrF,分子量189.03)。向500ml三颈圆底烧瓶加入102.0 g NBS(573.1mmol),66.0 g 3-氟甲苯(599.3mmol),150ml无水CCl4,0.5 g过样苯甲酰,电池搅拌,加热回流6h。待反应完毕,抽滤,滤液依次经水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,浓缩,水泵减压蒸馏,得目标产物无色透明液体79.1g,产率为73.0%。

2.环己基3-氟苄基酮的制备(分子式C14H17FO,分子量220.29)。在干燥氮气的保护下,向1000ml三颈圆底烧瓶加入49.0 g锌粉(674.4mmol),3.5g Pd(Ph3P)4(3.0mmol),200 mL无水乙二醇二甲醚,机械搅拌,低温槽冷却至-20℃,滴加49.0 g环己基甲酰氯(334.2mmol)溶于50 mL无水乙二醇二甲醚的溶液,然后再缓慢滴加63.0 g 3-氟苄溴(333.3 mmol)溶于50ml无水乙二醇二甲醚的溶液。继续保持低温反应2h。逐渐回升至室温,反应过夜。停止反应,抽滤,滤液常压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯溶解,依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,水泵减压蒸除溶剂,然后用油泵减压蒸馏,得目标产物无色粘稠油状液体40.0 g,产率为54.5%。

3.环己基3-氟苄基酮肟的制备(分子式C14H18FNO,分子量235.30,12C141H1819F14N16O分子量235.14)。向500ml三颈圆底烧瓶加入40.0g环己基-3-氟苄基酮(181.6mmol),150mL乙醇,17.5 g盐酸羟胺(251.8mmol),26.3 g乙酸钾(268.0mmol),加热回流3h,常压蒸除溶剂,浓缩物用乙酸乙酯溶解,依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,水泵减压蒸除溶剂,粗产物用正庚烷重结晶,得目标产物白色针状晶体32.5g,产率为76.1%,mp105-108℃(原文献收率为42%)。FAB+(乙酸乙酯),236.0(MH+,M+1,基峰);220.1,218.0(M+1-H2O);154.0,83.0;136.0(154-H2O);81.0,67.0(81-CH2);126.0,109.0。

4.4-环己基-5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑的制备(分子式C16H18FNO,分子量259.32)。向250mL三頸圆底烧瓶加入11.5 g环己基3-氟苄基酮肟、90mL乙酸,室温搅拌下,滴加乙酸酐15.0mL,加热回流8h,水泵减压蒸除溶剂,再用油泵蒸馏,得9.5 g金黄色油状粗产物。粗产物用石油醚溶解,依次用饱和NaCl溶液、乙腈洗涤,石油醚层用无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后,得目标产物金黄色油状液体9.0 g,产率为71.0%。

5.4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5)-2-氟苯基磺酰氯的制备(分子式C16H17ClFNO3S,分子量357.83)。在冰盐水冷却条件下,向100mL三颈圆底烧瓶加入7.0 g 4-环己基-5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑,50 mL氯仿,电池搅拌,缓慢滴加氯磺酸15.0 mL,再减压蒸馏除氯仿,在100℃条件下反应4 h。冷却至室温,再加入氯仿溶解,边搅拌边将反应溶液滴加到冰水中,用氯仿萃取,再用饱和NaCl溶液洗涤,用无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后,得粗产物9.0 g,产率为93.2%。

6.4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5)-2-氟苯基磺酰胺的制备(分子式C16H19FN2O3S,分子量338.40,12C161H1919F14N216O332S分子量338.11)。在室溫搅拌下,向所得到的9.0 g 4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5)-2-氟苯基磺酰氯中加入40 mL四氢呋喃,再滴加28%的氨水(NH3·H2O)7.0ml,反应2h,减压蒸除溶剂,用乙酸乙酯溶解残留物,用水、饱和NaCl溶液洗涤后,有机层用无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,得8.0 g粗产物。将粗产物用硅胶柱色谱法分离(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=1:4),乙醇重结晶,得目标产物白色针状结晶6.0 g,产率为70.5%,mp 168-170℃(文献收率61%,mp 166-167℃)。FAB+(丙酮),338.9(MH+,M+1,基峰),337.9(M+);83.0,69.0;321.9(M+1-NH3);282.1,201.9(282.1-SO2NH2);109.0。1H-NMR(氘代二甲亚砜,400兆Hz),1.24(1H,m),1.36-1.45(2H,m),1.54-1.63(2H,m),1.68-1.78(5H,m),2.46(3H,s),2.50(溶剂峰,s),2.87(1H,tt,J=11.5,3.7Hz),3.33(水峰,s),7.47-7.52(2H,m),7.73(2H,s)。

参考文献:

[1]Hashimoto H,Imamura K,Haruta J,Wakitani K.4-(4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl)benzenesulfonamides as selective cyclooxygenase-2 inhibitors:enhancement of the selectivity by introduction of a fluorine atom and identification of a potent, highly selective, and orally active cox-2 inhibitor JTE-522. J. Med Chem[J].2002,45(7):1511-1517.

[2]M.Masaki,M.Matsushita,K.Wakitani.Inhibitory effects of JTE-522,a novel prostaglandin H synthase-2 inhibitor,on adjuvant-induced arthritis and bone changes in rats[J].Inflammation Research. 1998,(4):12-16.

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