双椎动脉狭窄患者支架置入术后MMP-9 TIMP-1水平变化对术后再狭窄的影响

2016-06-28韩丽丽

中国实用神经疾病杂志 2016年9期

关键词：椎动脉蛋白酶抑制剂

韩丽丽　陈　玲

1)河北沧州市中心医院脑科医院神经内科　沧州　061000　　2)沧州市高等专科学校　沧州　061000

双椎动脉狭窄患者支架置入术后MMP-9 TIMP-1水平变化对术后再狭窄的影响

韩丽丽1)陈玲2)

1)河北沧州市中心医院脑科医院神经内科沧州0610002)沧州市高等专科学校沧州061000

【摘要】目的评价双椎动脉狭窄患者行支架置入术后基质金属蛋白酶9(MMP-9)及基质金属蛋白组织抑制剂1(TIMP-1)水平变化及对术后再狭窄的影响。方法选择97例双椎动脉狭窄患者为观察组(n=97)，根据DSA结果分为再狭窄组(n=19)和未狭窄组(n=78)，另选择同时期DSA检查正常者50例为对照组(n=50)，观察组于术前、术后即刻、术后3 d测定MMP-9和TIMP-1。结果观察组和对照组术前MMP-9、MMP-9/TIMP-1差异有统计学意义(P<0.05)，但TIMP-1无显著性差异(P>0.05)；观察组术后即刻、术后3 d较术前MMP-9、TIMP-1均较大幅度上升(P<0.05)；相比于未狭窄组，再狭窄组随访期间的MMP-9、MMP-9/TIMP-1较术前均有较大幅度提升(P<0.05)，但TIMP-1无显著变化(P>0.05)。结论MMP-9和TIMP-1呈正比例关系，MMP-9升高对行支架置入术的双椎动脉狭窄患者术后再狭窄发生具有一定预测价值，可作为预测行支架置入术后再狭窄的观察指标。

【关键词】双椎动脉狭窄；支架置入术；术后再狭窄；MMP-9；TIMP-1

椎动脉狭窄是导致后循环卒中的重要原因之一，其致残率和致死率更高[1]。单纯的药物保守治疗无法获得满意疗效，随着血管内治疗技术的发展，血管内支架置入术已经成为治疗椎动脉狭窄的主要方法之一，在改善重度椎动脉狭窄、缓解后循环缺血方面疗效明显[2]；但术后再狭窄成为影响其疗效的重要因素[3]。目前，临床上还缺少对支架置入术后再狭窄的预测和评估指标。本研究通过观察行支架置入术双椎动脉狭窄患者手术前后的MMP-9、TIMP-1变化情况与随访再狭窄情况，探讨二者之间的关系。现报告如下。

1资料和方法

1.1纳入标准(1)椎动脉开口处狭窄率≥70%；(2)伴与椎动脉开口狭窄相关的后循环缺血综合征；(3)抗凝、抗血小板凝集等药物治疗效果不明显，反复出现短暂性脑缺血发作(TIA)、非致残性卒中；(4)存在动脉粥样硬化危险因素。

1.2排除标准(1)椎动脉完全闭塞，血管迂曲严重、无合适血管入路；(2)严重的心、肾、肝等重要脏器功能不全；(3)凝血功能障碍，伴严重出血倾向；(4)合并肿瘤、血液系统、免疫系统及精神疾患；(5)伴严重颅内段椎动脉或基底动脉狭窄；(6)非动脉粥样硬化性椎动脉狭窄。

1.3一般资料选择我院于2012-01—2014-06收治的97例双椎动脉狭窄患者为研究对象，均行血管支架置入术治疗。男61例，女36例；年龄42～72岁，平均(56.4±11.4)岁。术后随访6个月并行DSA检查，DSA检查提示支架置入部位血管狭窄≥50%或责任血管远端血运重建及新发梗死视为术后再狭窄，根据DSA结果分为再狭窄组(n=19)和未狭窄组(n=78)。另选择同时期行DSA检查正常者50例为对照组(n=50)，男32例，女18例；年龄45～71岁，平均(55.2±10.8)岁。3组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.4检查方法观察组患者分别于术前、手术即刻、术后3 d抽取静脉血10 mL送实验室待检。MMP-9和TIMP-1的检测方法均为双抗体夹心酶联免疫吸附分析法(ELISA法)，具体操作方法均严格依照实际和说明进行。对照组于同时段采血，采用同样方法检测两指标。

2结果

2.1对照组和观察组检查结果比较观察组术前MMP-9、MMP-9/TIMP-1高于对照组(P<0.05)，但TIMP-1无明显差异(P>0.05)，双椎动脉狭窄患者的MMP-9、MMP-9/TIMP-1明显高于DSA检查结果正常者，但2组的TIMP-1水平相当。见表1。

表1　2组患者术前检测指标比较

2.2观察组检查结果比较观察组术后即刻、术后3 d较术前MMP-9、TIMP-1均较大幅度上升(P<0.05)，观察组患者的MMP-9、TIMP-1随着时间推移呈现逐渐提高的趋势。见表2。

表2　观察组患者不同时刻的检测指标比较±s，ng/L)

注：与术前比较，①P<0.05；与术前比较，②P<0.05；与手术即刻比较，③P<0.05

2.3再狭窄组和未狭窄组随访结果比较相比于未狭窄组，再狭窄组随访期间的MMP-9、MMP-9/TIMP-1均有较大幅度提升(P<0.05)，但TIMP-1无显著变化(P>0.05)。见表3。

表3　再狭窄组和未狭窄组随访结果比较±s，ng/L)

注：与组内术前比较，①P>0.05；组内术前比较，②P<0.05；与未狭窄组随访结果比较，③P<0.05

3讨论

支架置入术需要在血管狭窄部位以球囊扩张并置入支架，由此对血管造成的机械损伤易发生细胞外基质(ECM)降解、内膜增生、平滑肌迁移等一系列致动脉粥样硬化的病理变化[4]。基质金属蛋白酶(MMPs)需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，在调节ECM降解方面发挥主要作用[5]。组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)是MMPs的天然特异性抑制剂，而基质金属蛋白酶9(MMP-9)的特异性抑制剂是基质金属蛋白组织抑制剂1(TIMP-1)[6]。在健康人体中，MMP-9和TIMP-1保持动态平衡，且绝对含量值很低。

大量实验结果[7-8]证实，行支架植入术后，在动脉支架再狭窄部位的MMP-9的活性和表达显著提高。研究表明[9]，行支架植入术后损伤部位血管的过度修复是导致动脉再狭窄的关键，而再狭窄的过程本质上是血管损伤后新生内膜增生与血管重构的过程。MMP-9在新生内膜增生与血管重构的过程中扮演非常关键的角色，能够通过调节ECM的降解与沉积使血管壁平滑肌细胞向内膜迁移并进行增殖[10]。本研究结果显示，观察组术前MMP-9基础值高于对照组(P<0.05)，观察组术后即刻、术后3 d较术前MMP-9均有较大幅度上升(P<0.05)，再狭窄组随访期间的MMP-9相比于未狭窄组有较大幅度提升(P<0.05)，表明MMP-9在术后动脉再狭窄中发挥了积极作用。同时，本研究还发现，作为MMP-9天然特异性抑制剂的TIMP-1也有对应变化，但是变化幅度不大，观察组和对照组术前的TIMP-1无明显差异(P>0.05)，再狭窄组随访期间的TIMP-1相比于未狭窄组无显著变化(P>0.05)，且MMP-9和TIMP-1比值基本上也出现较大幅度变化，两者的动态平衡被破坏。据此我们认为，随着MMP-9水平的升高，TIMP-1水平也对应升高，以削弱MMP-9的ECM降解作用，减缓再狭窄的进程，但MMP-9的升高远大于TIMP-1，致使MMP-9和TIMP-1的平衡失调，最终促使动脉再狭窄。

当然，MMP-9水平在升高的同时，TIMP-1水平也出现了对应升高，我们认为可能是机体为适应MMP-9变化而出现代偿反应；虽然MMP-9的升高幅度更加明显，但MMP-9和TIMP-1还呈现一定的正相关性。总之，MMP-9升高对行支架置入术的双椎动脉狭窄患者术后再狭窄具有一定预测价值，可作为预测行支架置入术后再狭窄的观察指标。

4参考文献

[1]付胜奇，张淑玲，张道培，等.症状性基底动脉狭窄支架置入术后血清MMP-9与围手术期缺血性脑血管事件的关系[J].中风与神经疾病杂志，2011，28(11)：1 010-1 011.

[2]宝辉，刘杰，李卫，等.基质金属蛋白酶9及其抑制剂与老年高血压患者颈动脉粥样硬化程度的相关性[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14(3)：290-293.

[3]李琼，郭遂群，柳大烈，等.基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制剂1、2在子宫剖宫产疤痕中的表达和相关性[J].南方医科大学学报，2012，32(9)：1 336-1 340.

[4]刘前君，李文强，徐光燕.前列地尔对缺血性脑卒中的疗效及对脑源性神经营养因子和基质金属蛋白酶9的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16(24)：13-16.

[5]刘建峰，侯凯，张峰，等.颈内动脉狭窄支架置入术后支架内再狭窄的相关危险因素分析[J].脑与神经疾病杂志，2013，21(6)：409-413.

[6]袁向珍，张越，曹中朝，等.卡维地洛对大鼠颈动脉损伤后MMP-9和TIMP-1表达的影响[J].内蒙古医科大学学报，2014，36(6)：497-501.

[7]胡新星，秦超，程道宾，等.后循环缺血患者椎动脉开口支架置入术后基质金属蛋白酶变化对再狭窄的影响[J].实用医学杂志，2013，29(21)：3 517-3 520.

[8]袁向珍，张清华，蒋知新，等.卡维地洛对大鼠颈动脉球囊损伤后血管内膜增生的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2010，12(1)：52-54.

[9]王淑敏，李小璇，焦劲松，等.血管内支架置入术治疗症状性椎动脉开口处狭窄临床效果及随访[J].中国脑血管病杂志，2014，11(9)：470-475.

[10]孙瑄，莫大鹏，缪中荣，等.椎动脉起始部狭窄支架置入术后断裂合并再狭窄分析[J].中国临床医学影像杂志，2012，23(9)：622-625.

(收稿2015-04-22)