韦佳　张毅　张惠琴　周丽雅　董通

可逆性胆碱酯酶抑制剂治疗脑小血管病所致认知功能障碍的电生理研究

韦佳张毅张惠琴周丽雅董通

730030 甘肃省人民医院神经内科

摘要:目的观察可逆性胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐对脑小血管病(CSVD)所导致的认知功能障碍(CI)患者在神经电生理方面的影响。方法将60例CSVD合并CI患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30例，两组均给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用多奈哌齐治疗，每晚睡前服用，连服4周。分别于治疗前、后进行定量脑电图(qEEG)和事件相关电位(ERP)P300检查，比较两组患者全脑δ+θ 波与α+β 波比值和P300值变化。结果两组患者用药后(δ+θ)/(α+β)值均较治疗前下降，且治疗组治疗后较对照组低(P<0.05)；与治疗前比较，治疗组P300潜伏期缩短、波幅增高(P<0.05)，而对照组患者治疗前后P300值变化无统计学差异(P> 0.05)。结论CSVD所致CI患者经多奈哌齐治疗后神经电生理指标发生变化，推测多奈哌齐对CSVD所致CI患者认知功能有所改善。

关键词:脑血管障碍；脑小血管病；认知障碍；胆碱酯酶抑制剂；多奈哌齐；定量脑电图；事件相关电位，P300

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由于颅内小动脉、微动脉、微静脉及毛细血管病变导致的皮质下深部结构损害的一组异质性较大的症候群，目前临床工作中狭义概念的CSVD主要是指脑小动脉和微动脉受累的疾病[1]。CSVD是导致老年人认知衰退及功能丧失的主要原因之一，有学者认为CSVD通过破坏额叶-皮层下环路引起认知功能障碍(cognitive impairment，CI)[2]。目前，临床上评定CI主要是根据临床心理学量表、患者及其家属所述病情做出判断，缺少客观的评价标准；而神经电生理方法如定量脑电图(quantitative electroencephalogram，qEEG)和事件相关电位(event related potential，ERP)P300检测作为平行的认知功能评定手段，可为观测CI患者的病情变化及药物治疗效果提供客观依据。本研究以CSVD所致CI患者为研究对象，观察多奈哌齐治疗CI患者的神经电生理指标变化情况。

1对象和方法

1.1病例选择选择2013-06-2014-06作者医院神经内科住院的CSVD患者60例，按随机数字表法分为2组。治疗组30例，男14例，女16例，年龄40～74岁，平均(55.2±7.9)岁，病程4.8～8.0个月，平均(6.7±1.1)个月，伴高血压者20例，高血脂者13例，糖尿病者10例，冠心病者7例。对照组30例，男22例，女8例，年龄38～68岁，平均(51.1±9.2)岁，病程5.0～8.6个月，平均(7.1±1.2)个月，伴高血压者22例，高血脂者10例，糖尿病者15，冠心病者4例。

1.1.1纳入标准： (1)影像学和临床特点符合CSVD诊断标准[3-4]：MRI扫描特点包括：T2像上白质高信号(或称白质疏松症)和腔隙性脑梗死(以下简称“腔梗”，指直径3～15 mm由脑脊液填充的假定血管源性空腔并伴随周围边缘FLAIR像高信号)。关键部位的腔梗包括内囊、基底节、海马、脑桥、额颞叶内侧及枕叶等部位小的梗死灶；皮层下白质病变表现为皮层下多发点状T2高信号；Binswanger病为侧脑室周围白质对称性、弥漫性斑片状T2高信号。临床特点包括：白质疏松症临床表现包括执行功能受损、注意力不集中、记忆力和计算力减退、性格及情绪改变等，腔梗临床表现包括典型的如纯运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、运动感觉性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征，不典型的如孤立构音障碍、孤立共济失调、构音障碍伴单侧面瘫等。(2)CI评估：由经过正规培训的1位研究者通过蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)严格按操作说明评估。MoCA评估包括视空间执行功能(交替连线测验、复制立方体、画钟)，语言能力(命名、重复句子、语言流畅性)，注意力和计算力(顺背倒背、 警觉性、计算力)，延迟回忆，抽象思维，以及定向力(时间、地点定向力)。量表总分30分，受教育年限小于等于12年者加1分，小于26分为异常，即符合纳入标准者。(3)年龄小于85岁，研究对象及其家属知情同意。

1.1.2排除标准： (1)存在导致认知障碍的其他疾病，如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易小体痴呆、帕金森病、多发性硬化、先天发育异常、代谢或感染性脑病、中毒等；(2)既往有双相情感障碍、抑郁症或器质性精神障碍；(3)偏瘫及存在影响评估的交流障碍如语言、视觉、听觉障碍等；(4)合并有严重心、肝、肾、造血系统疾病及甲状腺疾病者；(5)影像学提示孤立的关键部位大面积梗死，如丘脑、主侧额叶、颞叶等；(6)头颈部CTA/MRA检查提示责任侧血管存在50%以上狭窄或不稳定斑块，心电图或心脏超声检查提示心源性栓塞可能。

1.2方法

1.2.1治疗措施：两组病例均积极治疗缺血性改变，给予改善微循环、抗血小板及应用脑保护剂和神经营养剂治疗，同时针对合并高血压、高血脂、糖尿病、冠心病者给予药物对症治疗。治疗组在此基础上加用多奈哌齐(由卫材中国药业有限公司生产，每片5 mg)5 mg口服，每晚睡前服用，连服4周。

1.2.2qEEG检查：在安静、电屏蔽检查室内进行，被试者于上午早餐后，在保持安静、闭目、舒适坐位状态下检测，由同一个脑电图医师进行检查。采用SALAR1848型数字化脑电监护仪检查，选用头皮盘状电极，按国际10-20系统放置电极，做16导单极导联采样(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6)，A1、A2为参考电极。EEG信号以8 s为1个采样单元，采集10个单元，对无伪差迹信号进行分析。计算出各个频带的绝对功率值及(δ+θ)/(α+β)值。功率谱划分：δ(0.8～3.9 Hz)、θ(4.0～7.9 Hz)、α(7.8～12.9 Hz)、β(13.0～20.0 Hz)，选取(δ+θ)/(α+β)值作为观察评估指标[5]。

1.2.3ERP-P300检查：采用丹麦丹迪公司生产的KEYPOINT-4肌电诱发电位仪进行检测，电极为针电极，按国际脑电图学会10/20系统放置。将记录电极置于CZ点，参考电极置于A1或A2，接地电极为FPZ点，电极皮肤阻抗在5 kΩ以下。检查时患者清醒、放松、闭目并集中注意。采用听觉“oddball”范式刺激受试者双耳，靶刺激频率2 kHz，随机出现占20%，非靶刺激频率1 kHz，占80%。刺激宽度25 ms，声音强度为主观听阈基础上加60 dB，平均叠加30～50次至波形稳定。测试前，向受试者说明目的和要求并让其充分理解，并指出有两种不同音调的短音，告诉其选听其中高频率的短音，并注意用心计算其出现的总次数。检查结束时，询问受试者共听到高频率短音的次数，即不规则随机出现的靶刺激的数目，并测量靶刺激引出的P300潜伏期(P3PL)及波幅(Amp)。

1.3统计学处理数据分析采用SPSS11.0软件，所有数据以均数±标准差表示，组内治疗前、后的数据比较采用配对t检验，两组间数据比较采用两样本t检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2结果

与治疗前比较，治疗组和对照组患者治疗后(δ+θ)/(α+β)值均下降(P<0.05)，治疗组患者P3PL缩短、Amp增高(P<0.05)，而对照组患者P300变化无统计学差异(P>0.05)。两组间治疗前qEEG参数和P300值比较差异无统计学意义，但经治疗后，治疗组患者(δ+θ)/(α+β)值较对照组降低(P<0.05)。具体结果见表1、表2。

表 1　两组CSVD患者治疗前后(δ+θ)/(α+β)

注： CSVD：脑小血管病，表2同

3讨论

CSVD是引起老年人血管性CI的主要原因。目前，治疗CI主要以提高和稳定脑组织内乙酰胆碱系统的代谢功能作为主要靶点。可逆性胆碱酯酶抑制剂可通过抑制脑内乙酰胆碱酶，增加对突触间隙乙酰胆碱水平，提高记忆脑区的神经传导功能，从而增强大脑信息的传递，起到改善大脑学习记忆、提高患者生活质量的目的。多奈哌齐是第二个经FDA批准的一种可逆的、相对特异性胆碱酯酶抑制剂，其治疗CI的疗效肯定。目前循证医学证据证实盐酸多奈哌齐可以改善CI，其中对执行功能的改善最为显著，对记忆力、生活自理能力和整体功能也有明显改善，其不良反应轻微[6-7]。

目前临床上评定CI主要是根据临床心理学量表、患者及其家属所述病情做出判断，缺少客观的评价标准。EEG属脑功能检测，一旦出现脑认知功能障碍即有脑电波异常改变，因而病变早期EEG检查有较明显的优势，已有报道EEG 检测CI的敏感度高于临床量表[8]。CI患者常规EEG的表现为δ和θ波活动增多，α和β波活动减少；且CI越严重，脑电活动就越慢(即δ、θ慢波活动越多，α、β波活动越少)，EEG异常改变越严重，可见患者的EEG 改变与其CI程度平行[9]。qEEG功率谱分析技术将定性描述脑电波改变的方式转为定量化，可通过具体数值直接反映α、β、θ、δ频段脑电波的变化情况，通过(δ+θ)/(α+β)值更客观地反映认知功能损害程度、评估认知功能改善程度，是临床科研的得力手段[10]。本研究结果发现：用药后两组患者(δ+θ)/(α+β)值较用药前均下降，且经多奈哌齐治疗后患者(δ+θ)/(α+β)值较常规治疗组降低，提示在常规治疗基础上加用多奈哌齐在一定程度上可以改善CI患者脑电活动的慢化程度。

另外，ERP-P300电位是一种较为成熟的认知电位，P300评测认知功能的主要指标是Amp和P3PL。P3PL主要反映的是大脑对信息进行识别、处理的速度[11]，而P300 Amp则反映大脑对外界信息的感受能力及信息加工过程中大脑资源有效动员的程度[12]。一方面，循证医学研究证实P300是认知功能研究中比较客观、敏感、特异的检查手段，能及早发现认知损害，且检查不受患者文化程度和时间的限制[13-15]。CI患者主要表现为P3PL延长，Amp降低，且P3PL的延长与认知障碍程度呈正相关[16-17]。另一方面，P300也能较客观地评价CI的治疗效果及康复程度[18-20]，即在有效的康复和药物治疗下，随着认知功能的改善，P3PL缩短，Amp有所提高。本试验结果显示，经过多奈哌齐治疗后，CI患者P3PL缩短、Amp有所增高。这与上述文献结果一致。

表 2　两组CSVD患者治疗前后P3PL及Amp比较

注：P3PL：P300的潜伏期；Amp：波幅

综上所述，本研究结果显示，CSVD患者经多奈哌齐治疗后，可使患者(δ+θ)/(α+β)值下降，P3PL缩短，Amp增高，表明多奈哌齐对CSVD所致CI患者神经电生理方面有一定的改善作用。由于本研究样本数较少，且尚未对诸如高血压程度、颈动脉斑块等因素进行分层分析，故多奈哌齐对CSVD患者的qEEG及ERP-P300检查指标的确切影响，尚需进一步研究。

参考文献：

[1]Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges [J]. Lancet Neurol, 2010, 9(7): 689-701．

[2]Schmidtke K, Hull M. Cerebral small vessel disease: how does it progress?[J].J Neurol Sci, 2005, 230: 13-20．

[3]Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al．Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to aging and neurodegeneration [J]．Lancet Neurol，2013，12：822-838．

[4]Benjamin P, Lawrence AJ, Lambert C, et al. Strategic lacunes and their relationship to cognitive impairment in cerebral small vessel disease[J]. Neuroimage Clin, 2014, 4: 828-837．

[5]Sheorajpanday RV, Nagels G, Weeren AJ, et al. Reproducibility and clinical relevance of quantitative EEG parameters in cerebral is chemia:a basic approach[J]．Clin Neurophysiol，2009，120：845．

[6]Romfn GC, SallowayS, Black S, et al. Randomized, placebocontrolled, clinical trial of donepezil in vascular dementia: differential effects by hippocampalsize[J].Stroke, 2010, 41: 1213 -1221．

[7]张冬梅，张艳．胆碱酯酶抑制剂治疗血管性痴呆的临床评价[J]．脑与神经疾病杂志，2013,21(1)：75-78．

[8]高康，张庆萍，李飞．血管性痴呆早期诊断方法的应用进展[J]．山东医药，2012,52(26)：91-92．

[9]黄进瑜，覃君德，龚彩芬．轻度血管性认知功能障碍患者的脑电活动分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2013，16(10)：54-55．

[10]陈芷若．脑电图定量分析方法的简评[J]．现代电生理学杂志，2011，18(1)：60-63．

[11]Kimiskidis VK, Apaliagkas VT. Event-related potentials for the diagnosis of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease [J]. Expert Opin Med Diagn, 2012, 6(1):15-26．

[12]Dinteren R, Arns M, Jongsma ML, et al. P300 development across the lifespan:a systematic review and meta- analysis [J]. PLoS One, 2014, 9(2):e87347．

[13]Parra MA, Ascencio LL, Urquina HF. et al. P300 and neuropsychological assessment in mild cognitive impairment and Alzheimer dementia [J]. Front Neurol, 2012,3(2):172-185．

[14]Howe AS, Bani-Fatemi A, Luca V. The clinical utility of the auditory P300 latency subcomponent event-related potential in preclinical diagnosis of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease [J]. Brain Cogn, 2014,86(1):64-74．

[15]Lai CL, Lin RT, Liou LM, et al. The role of event-related potential in cognitive decline in Alzheimer’s disease[J]. Clin Neurophysiol, 2010,121(2):194-199．

[16]Medvidovic S, Titlic M, Maras-Simunic M. P300 evoked potential in patients with mild cognitive impairment [J]. Acta Inform Med, 2013, 21(2):89-92.

[17]Suzuki M, Hoshiyama M. Different in P300 response between hemi-field visual stimulation.[J] Neurol Sci, 2011, 32,(4): 603-608.

[18]何冰，卢国华，杨增云，等．认知干预训练对轻度认知功能障碍患者认知功能和事件相关电位P300的影响 [J]．中国康复医学杂志，2013，28(11)：1006-1009．

[19]Yu F, Rose KM, Burgener SC, et al Cognitive training for early-stage Alzheimer’s disease and dementia[J]. J Gerontol Nurs,2009,35(3):23-29.

[20]Chang YS, Chen HL, Hsu CY, et al. Parallel improvement of cognitive functions and P300 latency following donepezil treatment in patient with Alzheimer’s disease:a case-control study[J]. Clin Neurophysiol, 2014,31(1):81-85.

(本文编辑：时秋宽)

Electrophysiological studies of treatment with reversible acetylcholinesterase inhibitor in cognitive impairment caused by cerebral small vessel disease

WEIJia,ZHANGYi*,ZHANGHuiqin,ZHOULiya,DONGTong.

*DepartmentofNeurology,GansuProvincialHospital,LanzhouGansu730030,ChinaCorresponding author: ZHANG Yi，Email: zhangyi9310@21cn.com

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the effect of reversible acetylcholinesterase inhibitor (donepezil) evaluated by electrophysiological test in patients with cognitive impairment(CI) caused by cerebral small vessel disease(CSVD). MethodsSixty CSVD patients with CI were randomly divided into the treatment group and the control group (30 patients in each group)． Besides the routine treatment in both two groups, 30 patients in the treatment group were treated with donepezil before sleep every night for 4 weeks. (δ+θ)/(α+β)(DTABR) and P300 were measured both before and after treatment by quantitative electroencephalography(qEEG) and event-related potentials(ERP) P300 in two groups. ResultsFirstly, the improvement in qEEG which means lower (δ+θ)/(α+β) was found in both groups after treatment(P<0.05), moreover, the (δ+θ)/(α+β) in the treatment group was lower than that in the control group(P<0.05). Secondly, donepezil induced the lower P300 latency and higher P300 amplitude in the patients with CSVD after treatment(P<0.05). However, there was no significant difference of P300 in the control group before and after the treatment (P>0.05). ConclusionsAfter treatment with donepezil，the neuroelectrophysiologic parameters changed in patients with CI caused by CSVD. So we speculate that donepezil may improve the cognitive function in patients with CI induced by CSVD.

Key words:cerebrovascular disorders; cerebral small vessel disease; cognition disorders; cholinesterase inhibitors; donepezil;qEEG; event-related potentials, P300

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.008

通讯作者：张毅，Email：zhangyi9310@21cn.com

中图分类号：R743

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)01-0034-04

(收稿日期：2015-09-09)