滕振杰　魏慈　胡明　董艳红　田瑞振　吕佩源

原发性中枢神经系统淋巴瘤2例报告并文献复习

滕振杰魏慈胡明董艳红田瑞振吕佩源

050017 河北医科大学研究生学院(滕振杰、吕佩源)；050051 河北省人民医院神经内三科(魏慈、胡明、董艳红、田瑞振、吕佩源)

关键词:淋巴瘤；中枢神经系统；脱髓鞘疾病；病理；核磁共振成像

1病例报告病例1：患者男，52岁。因“发热伴头痛20 d”于2015-03-12入院。20 d前无明显诱因出现发热，体温最高39.2℃，伴畏寒、寒战、头痛及头晕，就诊于外院，查脑电图结果显示轻度异常；腰椎穿刺检查结果显示，颅压正常，脑脊液常规生化提示氯稍低，余指标正常；胸部CT检查未见异常。考虑“脑炎”，给予抗感染治疗后无明显好转，遂转至作者医院感染科，以“发热待查”收入院。既往体健，无有毒有害物质接触史，吸烟史20年，20支/d。入院查体：颈部稍有抵抗，下颌距胸骨一横指，双肺呼吸音粗，余查体无阳性体征。实验室检查：脑电图结果显示轻度异常；D二聚体定量：862 μg/L；乙肝五项检查示患者为乙肝病毒携带者；男性肿瘤全项：铁蛋白为407 ng/mL，余指标在正常范围；血常规、生化全项、红细胞沉降率、凝血功能、C反应蛋白(CRP)、风湿三项结果均正常。结核抗体阴性。心脏、泌尿系统、腹部彩超检查均未见异常。入院当晚患者出现言语不清，步态不稳，伴有短暂意识不清，进一步行头颅MRI平扫检查示双侧额、顶叶、枕叶、右侧颞叶、胼胝体可见多发片状稍长T1稍长T2信号影，边界欠清；FLAIR及DWI序列呈稍高信号影；增强扫描可见多发结节状、条状、环形强化，右侧胼胝体压部强化较显著，异常强化信号部分垂直于侧脑室；磁共振波谱(MRS)检查示病变处胆碱峰升高(图1)。考虑为“感染性脱髓鞘脑病”，转至神经内科治疗。给予抗病毒、活血、地塞米松磷酸钠(10 mg，1次/d)、营养神经等药物治疗，检查HIV+TP阴性，治疗7 d后，复查脑电图示：界限性脑地形图。患者病情完全缓解于2015-03-24出院。1周后，患者出现左侧肢体无力，且逐渐加重至不能独立行走，再次入院，急查头颅MRI平扫+强化结果示双侧额、顶、枕叶及右侧颞叶、双侧基底节区、胼胝体、脑干可见多发片状、条状长异常信号影，T1WI呈低信号，T2WI呈等、低混杂信号，边界欠清，FLAIR序列呈稍高信号，增强扫描可见较明显强化，右侧大脑半球较显著；病灶周边可见片状稍长T1稍长T2水肿信号(图2)。病灶与第1次MRI比较范围明显扩大，考虑为淋巴瘤可能。转神经外科行立体定向穿刺活检，病理学检查显示LCA(++)、CD3(+)、CD20(+++)、GFAP(-)、Vimentin(+)、IDH-1(-)、CD34(-)，CKpan(-)、Ki-67阳性率约80%，病理诊断为非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)(图3)。行PET-CT(体部含头颅)示：右顶叶、左顶、胼胝体膝部、双侧基底节区、左额叶、左枕叶多发不均匀高代谢占位，余体部未见异常代谢影。除外继发性中枢神经系统淋巴瘤，诊断为PCNSL。转至肿瘤科行大剂量甲氨蝶呤为基础化疗方案，经治疗，患者日间可下床自主活动，肌力较前好转，左侧上肢肌力Ⅳ级，右侧上肢肌力Ⅴ级，出院。

病例2：患者女，68岁。因“发作性眩晕伴恶心、呕吐1个月，双下肢无力3 d”于2015-04-13入院。1个月前无明显诱因出现头晕，伴视物旋转、恶心、呕吐，诉视物不清，步态不稳，走路右偏，就诊于当地医院，头颅CT检查未见明显异常，头颅MRI+DWI示胼胝体片状长T1长T2信号，弥散受限信号。按“脑梗死”给予治疗，2周疗程结束后出院，7 d前因不能顺利进食再次就诊于当地医院，复查头颅DWI见胼胝体弥散受限信号范围扩大，信号略有增强。3 d前双下肢无力加重，不能下地行走，遂来作者医院就诊，以“胼胝体病变，脱髓鞘病？”收入院。既往体健，每年夏季常接触农药，其中主要有甲胺磷。入院查体：精神差，反应慢，近期记忆力有下降，空间定向力差，四肢肌力Ⅳ级，右下肢腱反射活跃，双侧关节位置觉差，双侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准，轮替试验欠协调，右侧Babinski征(+)，余查体无阳性体征。入院后逐渐出现尿失禁，全身乏力症状加重，不能进食。实验室检查：胸部CT、腹部彩超检查未见异常。腰椎穿刺检查示，颅压正常，脑脊液白细胞59×106/L，氯112 mmol/L、总蛋白98.68 mg/dL。脑脊液细胞学检查：以淋巴细胞反应为主，激活性单核细胞增多。脑脊液病毒五项提示巨细胞病毒(+)。头颅MRI检查显示胼胝体、右侧尾状核头部、扣带回、双侧半卵圆中心可见多发点状、小片状稍长T1稍长T2信号影，边界欠清；FLAIR呈稍高信号；增强扫描可见明显片状、结节状强化，右侧侧脑室前角脑室壁亦可见明显强化，矢状面增强扫描可见双侧半卵圆中心中线偏左侧多发结节状病灶垂直于侧脑室；灌注加权扫描(PWI)感兴趣区为低灌注(图4)。考虑感染性脱髓鞘可能，淋巴瘤不能除外。给予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg(1次/d)治疗。治疗8 d后，复查头颅磁共振强化扫描显示胼胝体、右侧尾状核头部、双侧脑室旁、右侧脑室前角脑室壁多发异常强化灶，与第1次检查结果比较强化信号变淡，部分病灶变小；病灶区MRS示病变处胆碱峰升高(图5)。考虑颅内淋巴瘤可能性大，转神经外科行立体定向穿刺活检。脑组织病理发现恶性肿瘤细胞(图6)，显示LCA(+++)、CD3(+)、CD20(+++)、GFAP(-)、Vimentin(+)、MBP(-)、CD34(-)，CKpan(-)、Ki-67阳性率约80%。病理诊断为非霍奇金淋巴瘤大B细胞型。行PET-CT(体部含头颅)检查示，右额叶、胼胝体膝部及左顶叶多发高代谢占位，余体部未见异常代谢影。除外继发性中枢神经系统淋巴瘤，诊断为原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。转至肿瘤科行大剂量甲氨蝶呤为基础化疗方案，治疗后病情缓解出院。

A：FLAIR成像可见胼胝体及脑室周围稍高信号影(箭头所示)；B、C：增强扫描可见右侧胼胝体压部强化较显著，异常强化信号部分垂直于侧脑室(箭头所示)；D：病灶区MRS检查示胆碱峰升高(箭头所示)

图1例1患者头颅MRI(2015-3-13)检查结果

A：FLAIR成像呈稍高信号(箭头所示)；B、C：增强扫描可见双侧额、顶、枕叶及右侧颞叶、胼胝体多发片状较均匀一致强化(箭头所示)

图2例1患者复查头颅MRI(2015-4-3)检查结果

图3例1患者脑立体定向穿刺活检(2015-4-17)右额病变组织病理检查发现圆形恶性肿瘤细胞(箭头所示，HE ×400)

A：FLAIR成像可见胼胝体、右侧尾状核头部、扣带回呈稍高信号(箭头所示)；B、C：增强扫描可见病灶区明显片状、结节状强化(箭头所示)；D：PWI检查可见感兴趣区为低灌注

图4例2患者头颅MRI(2015-4-14)检查结果

A、B：增强扫描结果与图4B、图4C比较强化信号变淡，部分病灶变小；C：MRS检查可见病变处胆碱峰升高(箭头所示)

图5例2患者复查头颅磁共振(2015-4-23)检查结果

图6例2患者立体定向穿刺活检(2015-5-5)胼胝体嘴部病变组织病理检查发现圆形恶性肿瘤细胞(箭头所示，HE×400)

2讨论目前，PCNSL的病因及发病机制尚不明确，发病高峰在50～70岁[1]，免疫功能低下是其已知的危险因素[2]。该病临床表现多样且无特异性，与肿瘤侵犯的部位和病灶的多少有关，表现为认知功能障碍、反应迟钝、定向力差，也可以头痛等颅内压增高、轻偏瘫、癫痫发作及脑神经麻痹为首发症状[1, 3]。但在病变早期，因其占位效应不明显且脑实质侵犯较轻，临床症状轻，因此易误诊、漏诊。

PCNSL为单发或弥漫病灶，形状不定，常侵犯额叶、颞叶、顶叶、胼胝体和脑室周围等组织[3]，其周围水肿多不显著，占位效应小，坏死、钙化和出血罕见[1-2]。其头颅MRI有一定的特征性：(1)MRI平扫T1多表现为等或低信号，T2或FLAIR多变现为稍高信号[3]，也可出现低、等或混杂信号，病灶周边可见片状稍长T1稍长T2水肿信号；(2)MRI增强扫描对诊断有较高价值，免疫功能正常患者的典型表现为脑室周围病灶显著均匀强化，无坏死且周围水肿不显著[1, 4]；(3)PWI常表现为低灌注，这与PCNSL的血管中心性增殖方式导致新生血管少，从而引起淋巴细胞在血管中聚集有关[5]；(4)DWI序列常表现为高信号，这与细胞排列紧密，富含网状纤维，水分子扩散受限有关[6]；(5)MRS检查主要表现为胆碱(Cho)峰升高、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)峰降低，并伴有异常增高的脂质(Lip)峰，其中Cho/Cr比率> 2.58、Cho/NAA比率>1.73及异常增高的Lip峰可作为其特异性标志[4,7]。

临床工作中尤其要注意PCNSL与脑脱髓鞘疾病相鉴别[3,8]。尤其当病变弥漫分布时，其早期占位效应不明显，MRI常提示脑室旁白质内多个大小不等的异常信号。这种酷似脱髓鞘疾病的影像学及不典型的临床表现，极易误为脱髓鞘脑病。本文第1例患者以高热伴头痛为首发症状，脑脊液及脑电图检查均无特异性，头颅MRI结果及患者前驱感染病史均支持“感染性脱髓鞘脑病”的诊断。尽管MRS出现巨大的Lip峰可作为淋巴瘤的较特异性标志，但本文两例患者MRS仅提示Cho峰升高，由于脑肿瘤和急性脱髓鞘疾病Cho峰均可增高，因此给鉴别诊断带来一定困难。另外，PCNSL和脱髓鞘疾病对激素治疗同样敏感，更增加了二者鉴别诊断的困难。本文两例患者早期均未考虑PCNSL可能，随着患者病情进展及行头颅MRI检查后最终确诊。据本文两例患者的临床和实验室检查特点，可能给临床带来如下启示：PWI检查显示低灌注对诊断淋巴瘤可能有一定的提示意义；短期使用激素后可复查头颅MRI，若病灶变小则考虑淋巴瘤的可能性大；急性播散性脑脊髓炎大都为单向病程，不易复发，而PCNSL易反复发作，这可以作为二者的鉴别诊断之一。

目前普遍认为，对疑为PCNCL的患者行脑组织活检前，不宜使用类皮质醇激素[3]，因其可降低病理诊断率。但也有学者报道活检前使用皮质醇不会降低PCNSL的阳性病理学诊断率[9]。本文两例均为使用激素后行脑组织病理检查，并均找到肿瘤细胞，进一步明确了PCNSL的诊断。

综上，尽管PCNSL的MRI表现有一定的特征性，但在病变呈弥漫分布的早期，因其临床症状和影像学表现不典型，会与脱髓鞘疾病的鉴别带来困难，提高临床对PCNSL的认识，并及时进行相关的检查及化验，必要时行脑组织活检，尽早诊断和有效治疗可延长患者的生存期。

参考文献：

[1]Korfel A, Schlegel U. Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma[J]. Nat Rev Neurol, 2013,9(6):317-327.

[2]Doucet S, Kumthekar P, Raizer J. Primary central nervous system lymphoma[J]. Curr Treat Options Oncol, 2013,14(2):185-197.

[3]Deckert M, Brunn A, Montesinos-Rongen M, et al. Primary lymphoma of the central nervous system—a diagnostic challenge[J]. Hematol Oncol, 2014,32(2):57-67.

[4]Mora P, Majos C, Castaner S, et al. (1)H-MRS is useful to reinforce the suspicion of primary central nervous system lymphoma prior to surgery[J]. Eur Radiol, 2014,24(11):2895-2905.

[5]Kickingereder P, Wiestler B, Sahm F, et al. Primary central nervous system lymphoma and atypical glioblastoma: multiparametric differentiation by using diffusion-, perfusion-, and susceptibility-weighted MR imaging[J]. Radiology, 2014,272(3):843-850.

[6]Han H, Han C, Huang S, et al. Comparison of diffusion-weighted imaging between high and standard b-values for primary central nervous system lymphoma[J]. Clin Radiol, 2014,69(9):974-979.

[7]Lu SS, Kim SJ, Kim HS, et al. Utility of proton MR spectroscopy for differentiating typical and atypical primary central nervous system lymphomas from tumefactive demyelinating lesions[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2014,35(2):270-277.

[8]Ohe Y, Hayashi T, Mishima K, et al. Central nervous system lymphoma initially diagnosed as tumefactive multiple sclerosis after brain biopsy[J]. Intern Med, 2013,52(4):483-488.

[9]赵虎林, 田增民, 刘锐, 等. 活检术前应用皮质醇对原发性中枢神经系统淋巴瘤病理诊断的影响[J]. 中国实验诊断学, 2011,15(5):828-829.

(本文编辑：时秋宽)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.018

通讯作者：吕佩源，Email：peiyuanlu@163.com

中图分类号：R733.4

文献标识码：D

文章编号：1006-2963 (2016)01-0068-03

(收稿日期：2015-10-18)