张 翼 屠建华 鲍引娟 钟国冬 董 清

国产氯吡格雷治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物经济学分析

张 翼 屠建华 鲍引娟 钟国冬 董 清

【摘要】目的 探讨国产氯吡格雷治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的成本-效果。方法 利用Meta分析方法对国产氯吡格雷治疗CHD的有效性及安全性进行评价，并在其基础上开展药物经济学评价。结果 共纳入32篇文章，包括7077例患者，其中使用国产氯吡格雷组3477例。国产氯吡格雷在治疗CHD在主要心血管不良事件、24 h血小板聚集率变化及不良反应发生率方面与进口氯吡格雷相当，且对PCI术后患者无明显差异。国产氯吡格雷在药物经济性上具有明显优势。结论 对于CHD患者而言，国产氯吡格雷的药物经济性优于进口氯吡格雷，但还需要更多高质量的研究加以验证。

【关键词】国产氯吡格雷；进口氯吡格雷；Meta分析；药物经济学

浙江省嘉善县第一人民医院，浙江嘉兴 314100

氯吡格雷作为二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂，能够有效抑制血小板聚集，进而减少冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）患者心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）的发生，该药物已广泛应用于CHD的治疗中。目前，我国在售的氯吡格雷分为进口与国产两种。进口氯吡格雷临床反应良好，但由于价格昂贵，不少患者难以负担。国产氯吡格雷已上市，其市场售价则相对较低。以往有关这两种药物的药物经济学评价并不多见，且基本上是通过开展队列研究对其安全性及有效性进行评估后，再利用成本-效果分析完成经济学研究。但是，这种方法存在研究周期较长、样本量偏小等问题。本研究将Cochrane系统评价方法与药物经济学评价相结合，在对相关随机对照试验进行系统评价的基础上完成药物经济学评价，以期为氯吡格雷临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以进口氯吡格雷、国产氯吡格雷、冠状动脉粥样硬化性心脏病等为关键字，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、中文期刊全文数据库（VIP）等数据库，检索日期设定为2000年1月至2015年6月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（RCT），忽略是否采用隐藏分配及盲法。

1.2.2 研究对象 CHD患者诊断标准需符合第4版《实用心脏病学》中的CHD诊断标准［1］。

1.2.3 干预措施 试验组患者给予国产氯吡格雷进行抗血小板治疗，对照组患者给予进口氯吡格雷进行抗血小板治疗。

1.2.4 观察指标 ①主要MACE包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心功能不全、心肌梗死、恶性心律失常、脑卒中、心源性死亡等；②血小板聚集率（以二磷酸腺苷为诱导剂）；③用药不良反应，包括出血、胃肠道反应、皮疹、血小板减少等。

1.2.5 排除标准 ①非公开发表的文献；②非随机对照试验；③存在重复发表或数据雷同情况的文献；④未报道考察结局指标或有效数据的文献。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价 文献筛选、资料提取及核对工作，将交由2名研究者依据纳入与排除标准独立完成，如有分歧将通过讨论或征求第三方意见方式解决。文献质量评价工作将依据改良的Jadad量表进行评价：①随机序列的产生是否合理；②随机化隐藏方法是否合理；③盲法使用是否恰当；④是否对失访及退出的患者进行描述。上述标准前3条方法不恰当为0分、有描述不明确1分、恰当2分，第4条未描述得0分，描述1分；1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.4 统计学分析 本研究将采用Stata 12.0软件进行Meta分析。分类变量使用相对危险度（RR）或比值比（OR），连续性变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应分析统计量，同时给出其95%置信区间（95%CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。若研究结果统计学异质性较小（P＞0.1，I2＜30%），则采用固定效应模型进行分析；若研究结果间统计学异质性较大（P≤0.1，I2≥30%），则需对其异质性来源进行分析，并根据可能的异质性来源通过亚组分析进行处理；若各研究结果间的异质性难以判断，则采用随机效应模型完成分析；若异质性太大则只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出文献238篇，其中通过手工检索获得3篇，经筛选后有32篇RCT研究符合纳入标准，包括7077例患者，其中使用进口氯吡格雷3600例，国产氯吡格雷3477例。

2.2 文献基本特征及方法学质量评价 结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要MACE发生情况比较 共有24项研究对主要MACE进行了报道。经异质性检验，结果I2=0，表明研究结果间无明显异质性，故采用固定效应模型。分析显示两组药物在降低CHD患者主要MACE方面差异无统计学意义（P＞0.05），RR=0.98（95%CI：0.81～1.18，P=1.000）。在亚组分析方面，15项研究对PCI术后患者情况进行报道，RR=0.96（95%CI：0.78～1.19），9项研究对非PCI术后患者情况进行报道，RR=1.04（95%CI：0.71～1.53），两亚组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

表1 纳入文献一般特征及质量评分

2.3.2 24 h血小板聚集率变化比较 共有5项研究对24 h血小板聚集率变化进行了报道。经异质性检验，结果I2=0.1%，表明研究结果间存在异质性，故采用随机效应模型进行。分析显示两组药物在降低血小板聚集率方面差异无统计学意义（P＞0.05），SMD=0.02（95%CI：-0.24～0.28，P=0.000）。在亚组分析方面，3项研究报道PCI术后患者情况，SMD=0.04（95%CI：-0.0.32～0.40），2项研究对非PCI术后患者情况进行报道，SMD= -0.02（95%CI：-0.34～0.30），两亚组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见图2。

图1 两组患者主要MACE发生情况森林图

图2 24 h血小板聚集率变化森林图

图3 两组患者不良反应森林图

2.3.3 不良反应发生率比较 有18项研究对不良反应发生率进行了报道。经异质性检验结果I2=0，表明研究结果间无明显异质性，故采用固定效应模型进行。分析显示两组药物在发生药物不良反应方面无明显统计学差异，RR=1.11（95%CI：0.88～1.40，P=0.997）。有13项研究对PCI术后患者情况进行报道，RR=1.09（95%CI：0.85～1.39），有4项对非PCI术后患者情况进行报道，RR=1.27（95%CI：0.66～2.44），两亚组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

2.4 药物经济学分析

2.4.1 成本确定 本研究从患者损失的角度出发确定成本。考虑两种药物基础治疗情况基本一致，其他因治疗产生的间接费用，如交通费、药物不良反应医疗费等隐性成本，因无法准确推算未纳入计算范围。仅以两组药物治疗的直接成本即药品使用费用为最终成本。日均用药成本（元）=单位药品价格（元/片）×单日用量（片）。药品单价参照2015年6月浙江省药品交易采购平台报价。

2.4.2 最小成本分析 最小成本分析法是在治疗方案之间安全性及有效性相当的前提下，以成本低的方案为优选治疗方案的评价方法。参考Meta分析结果，两种药物对于CHD患者（无论是否接受PCI治疗），在主要MACE发生、24 h血小板聚集率变化、不良反应发生等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），故选用最小成本分析法较为合理。结果显示，国产氯吡格雷的用药成本小于进口氯吡格雷，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组CHD患者的药物经济学分析结果

2.4.3 敏感性分析 假设两组药品价格均下调20%，则国产与进口氯吡格雷的日平均用药成本分别为8元和12元，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明药品价格的波动并未对分析结果造成明显影响。

3 讨论

本研究在Cochrane系统评价原则指导下，共纳入32篇文章，采用Meta分析对国产与进口氯吡格雷治疗CHD患者的安全性及有效性进行评价，随后依据评价结果进行近一步的药物经济学分析。结果显示，在安全性及有效性方面，两种药物在服药后24 h血小板聚集率变化、MACE发生率及不良反应发生率方面差异均无统计学意义。亚组分析表明，对于PCI术后及非PCI术后患者，两种药物之间差异无统计学意义。在药物经济学研究方面，最终采用最小成本法开展药物经济学评价，结果显示差异无统计学意义，国产氯吡格雷在药物经济性上要优于进口氯吡格雷，因此推荐患者优选国产氯吡格雷。

本研究的药物经济学评价依托于系统评价的结果实现。相比基于队列研究完成的药物经济学研究，具有研究成本低、研究时间短、研究结果可信度高的优势。通过有效地将系统评价与药物经济学相结合，能明显提高药物经济学研究的质量与效率，研究结果与系统评价的准确性密切相关。本研究在系统评价部分存在不足之处：①纳入研究整体质量不高，在样本量大小、随机化方法以及失访报道等方面，存在诸多缺陷。所纳入研究仅有3篇得分为2分，其余均为1分。②在部分结局指标中纳入指标较少，如在用药后24 h血小板聚集率变化上仅纳入5篇文献，且样本量均较小，分析结果可能存在偏倚。

综上所述，基于现有证据，进口与国产氯吡格雷在治疗CHD患者的安全性、有效性相当，国产氯吡格雷的药物经济性更优。受限于所纳入研究质量及数量，上述结论尚需更多高质量的RCT研究加以验证。但基于系统评价的药物经济学研究方式具有一定的可行性及推广价值。

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Drug Economic Analysis of Domestic Clopidogrel in the Treatment of Coronary Heart Disease

Zhang Yi Tu Jianhua Bao Yinjuan Zhong Guodong Dong Qing

【Abstract】Objective To investigate the cost effectiveness of domestic clopidogrel in the treatment of coronary atherosclerotic heart disease.Methods Meta analysis was used to evaluate the effectiveness and safety of domestic clopidogrel in the treatment of CHD，and to evaluate the effectiveness and safety of the drug on the basis of the analysis.Results A total of 32 articles were included，including 7077 patients，of which 3477 patients with domestic clopidogrel group were included.Domestic clopidogrel in the treatment of CHD in major cardiovascular adverse events，24 h platelet aggregation rate and adverse reaction rate and the incidence of adverse effects on the import of clopidogrel，and no significant differences in postoperative patients with PCI.Domestic clopidogrel has obvious advantages in the drug economy.Conclusion For patients with CHD，the drug economy of domestic clopidogrel is better than imported clopidogrel，but also need more high-quality research to verify.

【Key words】Domestic clopidogrel；Imported clopidogrel；Meta analysis；Pharmaceutical economics

【中图分类号】R956

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.06.003

通信作者：张翼，Email：zhangyi87@foxmail.com