徐 晓李 颖

阿莫西林微囊制备工艺研究

徐 晓1李 颖2

【摘要】目的 探讨阿莫西林微囊的最佳制备工艺，以扩大阿莫西林的临床应用范围。方法 采用复凝聚法制备阿莫西林微囊，通过正交试验，以粉体学中圆整度和产率为指标综合评价制备工艺，筛选最佳工艺条件。结果 优选后的阿莫西林微囊的最佳制备工艺条件为：阿拉伯胶-明胶比例为1：0.8，成囊温度为35 ℃，成囊pH值为5.0，固化剂用量为0.5 g/ml，此时阿莫西林综合评分为50.0分。结论 该制备工艺中阿莫西林微囊固化程度较理想，微囊圆整度好、产率高、制备方法简单、微囊粒径较小而均一。

【关键词】阿莫西林；微囊；复凝聚法；正交实验

1丽珠集团丽珠制药厂，广东珠海 519020

2珠海天鸿润生物工程有限公司，广东珠海 519020

微囊又称之为微型胶囊，近几年发展前景较为广阔，微囊化可提高药物自身稳定性，避免胃肠刺激，同时可以延长药物作用时间，提高其生物利用度［1］。阿莫西林属于半合成β-内酰胺类青霉素，通过口服可完全吸收入人体，其抗菌作用强而快速，但其半衰期较短，易经尿路排泄而使血药浓度不能维持抑菌浓度。为了更好地拓宽阿莫西林临床应用范围，本研究选择复凝聚法制备阿莫西林微囊，考察微囊中阿莫西林的含量与回收率，并为其他类似药物的缓释研究提供参考。

1 材料与仪器

1.1 材料 阿莫西林原料药（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：20150120）；阿莫西林（中国药品生物制品鉴定所，对照品批号0409-9505）；明胶（药用辅料，安徽山河药用辅料股份有限公司）；阿拉伯胶（药用辅料，安徽山河药用辅料股份有限公司）；戊二醛（分析纯，天津凯信化学工业有限公司）；盐酸（分析纯，天津凯信化学工业有限公司）。

1.2 仪器 生物显微镜（型号CX21BIM-SET5，日本Olympus公司）；无极电动搅拌器（型号KXJB，常州市金坛科兴仪器厂）；恒温水浴锅（型号HH-4A，北京科伟永兴仪器有限公司）；精密pH计（型号PHS-2C，上海雷磁）；电子分析天平（型号MD201-12，上海天平厂）。

2 方法与结果

2.1 微囊粉体学评价 圆整度评价：称取制备好的微囊50 g，置于光滑钢板面上，将一侧光滑钢板缓慢抬高，测定微囊开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角（α），此时α角度与微囊圆整度成正比，即α角度越小则微囊圆整度越好。微囊产率评价：以过24-28目筛的微囊（m1）占微囊总质量的（m）百分比表示产率（β），按β=（m1/m）×100%计算其产率。

2.2 阿莫西林含量测定 称取约10 mg的阿莫西林用水溶解于50 ml容量瓶中，继续用水定容，制成189 mg/ml的阿莫西林溶液母液并保存。取2.0 ml阿莫西林溶液置比色皿，并用溶剂作为空白进行对照，在紫外波长200～400 nm下全波长扫描，确定其最大吸收波长为272 nm。分别取阿莫西林溶液母液1、 2、5、10、20 ml分别放置于25 ml容量瓶中，并用水定溶，摇匀，在272 nm处测定其吸收波长。得到吸光度A对浓度C的线性方程为：A=0.0019C+ 0.0002（R2=0.9995），在2～100 μg/ml浓度范围内，浓度C与吸光度A具有较好的线性关系。

2.3 阿莫西林微囊化制备研究

2.3.1 囊芯囊材比的确定 取5份0.5 g的阿莫西林，分别与阿拉伯胶0.5、1.0、1.5、2.0 g混合研成初乳，研制过程中不断加入水至50 ml，制成阿莫西林初乳，用生物显微镜400倍下观察初乳物流参数（粒径大小、均匀度、囊化程度），通过比较阿拉伯胶的用量确定最佳囊材比。显微镜观察结果显示，当阿拉伯胶：阿莫西林=1 g：1 g时，阿莫西林初乳空囊最少、偶见絮状物且粒径最为均匀。

2.3.2 微囊制备工艺考察 取明胶3.0 g，加入15 ml水中过夜溶胀，另取25 ml水加入，制备成溶液，调解pH值至8.0呈碱性，密封储备。为除去氧化酶，称取适量阿拉伯树胶，80 ℃干燥箱中干燥1 h以上，干燥后称取3.0 g阿拉伯树胶于乳钵中，加阿莫西林3.0 g，另取少量蒸馏水加入乳钵，不断搅拌形成O/W初乳（粒径＞10 μm）。向制备成的初乳中加入水至50 ml，并将其置于（40±5）℃水浴中，然后加入一定比例的明胶溶液并匀速搅拌，调解pH值至4.0呈酸性，使之发生凝聚效应。加入1.0 g/ml戊二醛并不断搅拌，充分反应后进行离心，去除上清液，沉淀部分用无水乙醇洗涤并进行抽滤处理，抽干的滤饼放置于玻璃皿中，65 ℃干燥箱中干燥48 h，干燥后取出置于室温下并称重，即得阿莫西林微囊。

2.3.3 微囊制备工艺优选 根据前期预试验，复凝聚法制备阿莫西林微囊主要影响因素包括：阿拉伯胶-明胶比例（A）、成囊温度（B）、成囊pH值（C）、固化剂用量（D）4种因素，采用正交实验L9（34）进行筛选工艺条件（表1）。以产率β和平面临界角α对微囊质量进行评分，综合评分=（β-2α）［2］，以此评价阿莫西林微囊质量。正交实验结果见表2。

通过方差结果表明，影响阿莫西林微囊质量的综合因素依次为B＞C＞A＞D，成囊温度（B）为首要影响因素，最佳工艺条件为A1B2C3D1，即阿拉伯胶-明胶比例为1：0.8，成囊温度为35 ℃，成囊pH值为5.0，固化剂用量为0.5 g/ml。

表1 制备工艺正交实验因素和水平

表2 正交试验微囊综合评分

表3 阿莫西林微囊制备工艺优化方差分析

2.3.4 验证最优条件 对最优条件进行验证实验，制备6份阿莫西林微囊，按最佳包合工艺为A1B2C3D1，微囊的产率和圆整度见表4所示。此时产率为81.8%、圆整度为15.9%，阿莫西林微囊综合评分为50.0，说明该工艺微囊圆整度好、产率高。

表4 最优条件验证性试验

3 讨论

微囊制剂已广泛应用于医药、化工、食品等多种领域［3-4］，将目标成分微囊化后可进一步拓宽其多方面性能，药用微囊为微米级［5］，大小从几十至几千微米不等，在缓控、靶向药物制剂中研究较多［6］。阿莫西林属于临床常用抗生素，在多种链球菌、杆菌、螺旋体等敏感菌的治疗中发挥着重要作用。生物代谢学研究发现，阿莫西林在体内的半衰期为1.11 h，能在较短时间内经尿路排泄［7］。为了扩大阿莫西林的临床应用范围，可对其进行微囊化，使其在体内达到缓控作用，维持治疗量的血药浓度。根据药物、囊材及剂型功能不同，微囊制备可选择不同囊化方法，常用方法包括化学法、物理机械法及物理化学法［8-9］。本研究采用的复凝聚法属于物理化学方法范畴，影响该工艺制备阿莫西林微囊的因素有成囊温度、阿拉伯胶-明胶比例、成囊pH值、固化剂用量等，通过前期预实验和文献研究确定主要因素的各个水平，利用微囊粉体学考察阿莫西林微囊质量，确定其评价指标。

阿莫西林微囊制囊材选取中，首先考虑制剂的安全性，应选用无毒无刺激、易降解的天然高分子材料阿拉伯胶和明胶。微囊具体制备工艺中，需注意控制温度，尽可能地减少温度对阿拉伯胶-明胶造成的不良影响。若选择的初始温度较低，则乳化时间通常较长，成囊速率也相对比较慢，其可提高微囊圆整度，减少粒径，防止粘连现象产生；若选择的初始温度较高，则在一定程度上加快固化剂戊二醛的挥散速率，阻碍阿拉伯胶-明胶固化过程，降低其乳化程度，同时增大了流体黏性，因此所形成的粒径较大，易产生粘连现象。由此可见，成囊温度是微囊制备成功与否的关键，因此必须严格控制成囊温度，使囊壁能够在理想温度下逐渐硬化，降低黏性，减少或防止粘连现象产生，提高微囊圆整度，同时避免成囊速率过低造成粒径不一致现象。此外，成囊中固化剂戊二醛的用量，与微囊圆整度密切相关，且对阿拉伯胶-明胶乳化有重要影响。在微囊固化中，应注意戊二醛与阿拉伯胶-明胶的关系，对应溶剂-非溶剂关系，同时要确保囊材能够在适宜温度条件下通过乳化状态逐渐固化析出，以达到包裹药物的目的。

本研究中最终确定阿莫西林微囊工艺采用阿拉伯胶-明胶比例为1：0.8，成囊温度为35 ℃，成囊pH值为5.0，固化剂用量为0.5 g/ml，此时阿莫西林微囊固化程度较理想，微囊圆整度好、产率高、微囊粒径小而均一。

参考文献

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［9］ 张莉，符华林，谭正怀.两种液中干燥法制备盐酸多西环素微囊的比较研究［J］.中国兽药杂志，2013，47（7）：13-17.

Study on Preparation of Amoxicillin Microcapsules

Xu Xiao Li Ying

【Abstract】Objective To study the preparation technology of micro amoxicillin mic rocapsules.Methods Hemicrocapsule of amoxicillin was prepared by complex coacervation method，and the optimum preparation process was selected with the orthogonal test as well as the optimal technological conditions were acquired by powder science roundness and yield parameters evaluation preparation process to select the best process conditions.Results The optimum preparation conditions of the microcapsule were encysted temperature 35℃， gum arabic and gelatin ratio of 1：0.8，the solution pH value of 5.0，and the curing agent in an amount of 0.5g/ml.Conclusion The preparation process of amoxicillin microencapsulated curing degree was desirable，good microcapsules roundness，high yield and simple preparation method，and microcapsules smaller particle size.

【Key words】Amoxicillin；Microcapsule；Composite Coacervation；Orthogonal experiment

【中图分类号】R943；TQ450.6

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.06.005

作者简介：徐晓，硕士学位，工程师。研究方向：药物制剂