刘桂芬　焦春秀上海市松江区妇幼保健院新生儿科，上海　201620



新生儿乙型肝炎病毒母婴传播早期干预研究

刘桂芬焦春秀
上海市松江区妇幼保健院新生儿科，上海201620

[摘要]目的对新生儿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母婴传播的早期干预疗效评价，分析分娩方式及喂养方式对HBV母婴传播的影响。方法选择2013年1月～2015年5月我院携带HBV孕妇所生的796例足月新生儿，出生时检测新生儿血清乙肝表面抗原（HBsAg），将HBsAg阳性的91例新生儿使用随机数字表随机分为治疗组和对照组。所有新生儿在出生12 h内进行肌肉注射乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HBVac）10 μg及乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）200 U；治疗组新生儿14 d时再次肌肉注射HBIG 200 U，对照组则不再注射HBIG。3个月检测血清乙肝病毒标志物，并进行统计学分析。结果各组婴儿3个月龄时HBV感染率均明显下降；3个月龄时治疗组与对照组HBV感染率差异无统计学意义（P＞0.05）。阴道分娩的新生儿出生时HBV感染率明显高于剖宫产组，差异有统计学意义（P＜0.05），但3个月龄时HBV感染率差异无统计学意义（P＞0.05）。母乳喂养组与人工喂养组新生儿3个月龄时HBV感染率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论携带乙肝病毒的孕妇所生的新生儿，在出生后12 h内肌注HBVac 10 μg联合HBIG 200 U可以明显降低HBV感染率；经免疫预防后，阴道分娩的新生儿HBV感染率与剖宫产无明显差异；喂养方式与HBV母婴传播无明显相关性；出生14 d追加肌肉注射HBIG 200 U并不能进一步降低HBV母婴传播率。

[关键词]乙型肝炎病毒；乙肝免疫球蛋白；母婴传播；早期干预

乙型肝炎病毒在我国人群中感染率很高[1]，慢性乙型肝炎及其相关疾病严重危害我国居民健康[2]。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性持续6个月以上诊断为慢性HBV感染，肝功能正常的慢性HBV感染者称为慢性HBV携带者（又称HBV携带者）；有一部分HBV携带者病情进展后肝功能异常，发展为慢性乙型肝炎，最终导致肝硬化。新生儿围产期HBV感染大部分将成为慢性感染[3]，也就是说母婴传播是形成慢性HBV感染者的重要原因，故围生期预防是控制慢性HBV感染的关键，而对新生儿进行主被动联合免疫可以降低85%～95%乙型肝炎病毒母婴传播的发生[4]。

1　资料与方法

1.1一般资料

2013年1月～2015年5月在松江区妇幼保健医院分娩的产妇25342例，选择其中的携带HBV孕妇796例及其所生新生儿作为研究对象。796例新生儿中男398例，女398例。将796例新生儿按照采用的分娩方式分为阴道分娩组334例和剖宫产组462例，两组患者性别、出生体重、胎龄及Apgar评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；根据喂养方式分为母乳喂养组（包括混合喂养）370例和人工喂养组426例，两组患者性别、出生体重、胎龄及Apgar评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。出生后即刻检测血清HBsAg，将HBsAg阳性的91例新生儿使用随机数字表随机分为治疗组46例和对照组45例。两组新生儿的性别、出生体重、胎龄及Apgar评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入标准

孕妇年龄为22～36岁，月经规律，无其他感染性疾病，分娩时孕周为37～42周，且孕期未注射过乙肝免疫球蛋白；新生儿均为健康足月儿。

1.3排除标准

孕期有其他感染性疾病的孕妇，如：丙型肝炎感染、肺结核、梅毒等；早产、低出生体重、过期产、出生时窒息、严重呼吸困难及严重畸形的新生儿。

1.4方法

①所有新生儿出生后12 h内肌肉注射重组酵母HBVac10 μg（大连汉信生物制药有限公司生产），同时在另一部位肌肉注射HBIG 200 U（华兰生物股份有限公司生产）。②治疗组新生儿在出生14 d时再次肌肉注射HBIG 200 U，对照组则不再注射HBIG。

1.5观察指标

在孕妇建卡产检时或分娩前、新生儿出生时及婴儿3个月龄时采集血清标本检测乙型肝炎病毒血清学标志物（HBVM）。血清HBVM包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc。检测方法采用电化学发光法，试剂盒由罗氏公司提供。HBsAg阳性考虑为乙肝病毒感染。

1.6统计学方法

统计分析使用SPSS21.0统计学软件进行统计处理，计数资料采用χ2检验，采用Pearson Chi-Square，按α=0.05水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1出生时HBsAg阳性的婴儿3个月龄时HBV感染率比较

新生儿出生时91例感染乙肝病毒，随机分为治疗组和对照组两组，其中治疗组46例婴儿在出生后14 d再次肌肉注射HBIG 200 U；在3个月龄时复查HBVM时，有13例（28.3%）HBsAg阳性，提示仍存在乙肝病毒感染。对照组45例在3个月龄时复查时，有14例（31.1%）HBsAg阳性，提示仍存在乙肝病毒感染。经四格表资料的χ2检验，两组3个月龄时乙肝病毒感染率比较差异无统计学意义（χ2=0.089，P＞0.05），提示出生14 d追加HBIG 200 U肌肉注射并不能进一步降低HBV感染率。见表1。

表1　两组婴儿3个月龄感染率比较[n（%）]

2.2不同分娩方式的婴儿乙肝病毒感染率比较

796例新生儿中阴道分娩组334例、剖宫产组462例。在阴道分娩组334例新生儿中，出生时乙肝病毒感染52例（15.6%）；剖宫产组462例新生儿中，出生时乙肝病毒感染39例（8.4%）。两组比较差异有统计学意义（χ2=9.726，P＜0.05），认为两组新生儿乙肝病毒感染率不等，即可认为阴道分娩新生儿出生时乙肝病毒感染率高于剖宫产组。但到3个月龄时两组婴儿的感染率接近，分别为3.6%和3.0%，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.074，P＞0.05）。且两组婴儿3个月龄时乙肝病毒感染率均低于出生时，经χ2检验，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。提示只要新生儿出生后及时肌注乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白，阴道分娩不会增加新生儿感染乙肝病毒的风险。

2.3不同喂养方式婴儿乙肝病毒感染率比较

选择母乳喂养的婴儿370例，而人工喂养的婴儿426例，两组婴儿3个月龄时乙肝病毒感染率均明显低于出生时（P＜0.01）。两组婴儿出生时乙肝病毒感染率比较差异无统计学意义（χ2=0.004，P＞0.05），至3个月龄时两组婴儿的感染率差异仍然无统计学意义（χ2=0.031，P＞0.05）。见表3。提示母乳喂养并不能增加婴儿乙肝病毒感染率。

表2　剖宫产组与阴道分娩组婴儿感染率比较[n（%）]

表3　母乳喂养组与人工喂养组婴儿感染率比较[n（%）]

3　讨论

中国为HBV感染高发区，HBsAg携带率高达10%，母婴垂直传播占30%[5]，母婴传播的方式有3种，即产前宫内感染、分娩时传播和产后水平传播。靖虹等[6]在2005～2008年3年间研究443例HBsAg阳性孕妇及其所产新生儿，认为新生儿联合使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗能降低HBV感染率。

乙肝免疫球蛋白属于被动抗体，是乙型肝炎疫苗免疫健康人后采集的高效价免疫球蛋白制剂[7]。抗HBs抗体与HBs抗原结合形成抗原抗体复合物的同时激活补体系统，增强体液免疫，并进一步产生抗体，该抗体也可中和乙型肝炎病毒[8]。乙肝免疫球蛋白需要在肝细胞进入病毒之前使用，才能获得较为明显的效果。因此注射HBV免疫球蛋白的时间较为关键。同时将乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白联合应用，快速的被动免疫中和血液系统中的乙肝病毒抗原，并与机体产生的主动免疫相互结合，增加机体清除乙肝病毒的能力，可以有效地减少乙型肝炎病毒母婴垂直传播。新生儿出生后12 h内注射HBIG，分娩时由母体进入新生儿血液系统的病毒在进入肝细胞前被HBIG快速中和，同时新生儿注射乙肝疫苗使其主动产生乙肝表面抗体，当病毒再次进入机体时乙肝表面抗体发挥生物学作用，中和病毒，保护机体避免感染。据有关资料报道，被动注入的HBIG不仅能中和婴儿体内的HB-sAg和病毒颗粒，而且能提高新生儿接种疫苗后HB-sAb应答水平和延长抗HBS持续时间[9]。

大多数学者认为单纯应用乙肝免疫球蛋白仅能使病毒数量减少[10]，不能完全预防，一旦停止使用，很多人仍会成为携带者，而乙肝疫苗仅能有效阻断产后感染，宫内感染的胎儿出生后接种乙肝疫苗无效，因为胎儿期感染乙肝的患儿，通过胎盘进入其体内血循环中的结合状态的HBV能使尚未成熟的胎儿免疫系统中的T淋巴细胞产生免疫耐受，不仅影响特异性抗体的产生，也削弱了免疫细胞对病毒的识别和杀伤功能[11]。

本研究中796例新生儿出生后12 h内注射HBVac 10 μg，同时在另一部位注射HBIG200 U。血清HBsAg阳性考虑为乙肝病毒感染，有91例新生儿出生时血清HBsAg阳性，感染率为11.4%。有研究表明，出生时有HBV感染的新生儿，出生14 d追加HBIG 200 U肌肉注射可以降低HBV感染率[12]。本研究中，将91例HBsAg阳性的新生儿分为治疗组和对照两组，治疗组46例婴儿在出生后14 d再次注射HBIG 200 U，至3个月龄时有33例HBsAg转阴，13例HBsAg阳性；对照组45例，14 d龄并未注射HBIG，至3个月龄时有31例HBsAg阴性，14例HBsAg阳性。通过统计学分析，3个月龄时治疗组HBV感染率与对照组感染率差异无统计学意义（P＞0.05），提示14 d龄时再次注射HBIG 200 U，并不能降低感染率。3个月龄时，两组共有64例（70.3%）转阴，27例（29.7%）HBsAg阳性。这27例仍存在乙肝病毒感染的婴儿，感染可能发生于宫内，HBV已侵入胎儿肝细胞。HBV侵入胎儿肝细胞后，在肝细胞中复制、繁殖。由于乙肝免疫球蛋白无法进入肝脏肝细胞内，只能中和血清中的抗原，故需要在乙肝病毒进入肝细胞之前使用，才能获得较为明显的效果。本组资料显示，剖宫产与阴道分娩的新生儿出生时HBV感染率分别为8.4%和15.6%，剖宫产组明显低于阴道分娩组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。但在婴儿3月龄时HBV感染率剖宫产组为3.0%和阴道分娩组为3.6%，两者差异无统计学意义（P＞0.05）。阴道分娩可能会增加新生儿感染HBV的风险，但在乙肝免疫球蛋白与乙肝疫苗的联合免疫下，剖宫产与阴道分娩的新生儿HBV感染率趋于一致。乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白联合应用，乙肝免疫球蛋白能将阴道分娩时进入婴儿血液的病毒抗原中和，接种乙肝疫苗产生保护性抗体，故3个月龄是阴道分娩婴儿与剖宫产婴儿乙肝病毒感染率无明显差异。因此不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。

母乳是新生儿及婴儿的最佳食品[13]，但目前对于携带乙型肝炎病毒的产妇能否进行母乳喂养仍存在很大争议[14]，许多产妇担心乙型肝炎病毒会经乳汁传染给婴儿。虽然乳汁中能够检测到HBV-DNA，但近年循证医学证据表明，母乳喂养与HBV的母婴传播无明显相关性[15]。本组资料显示，母乳喂养组与人工喂养的新生儿出生时HBV感染率分别为11.3%和11.5%，两者差异无统计学意义（P＞0.05）。婴儿3个月龄时HBV感染率分别为3.2%和3.3%，两者差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，乙肝病毒携带者所生的婴儿在出生后如果进行乙肝高价免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫接种后，可以阻断大部分产时和产后乙型肝炎病毒的传播，即使进行母乳喂养，也不会增加婴儿感染的机会。故携带乙肝病毒孕妇所生新生儿可以母乳喂养。

综上所述，携带乙肝病毒孕妇所生的新生儿，在出生后12 h内注射HBVac 10 μg，同时在另一部位注射HBIG 200 U，是阻断乙型肝炎病毒母婴传播有效的干预方法，可明显降低乙肝病毒母婴传播率。而出生14 d龄时再次肌肉注射HBIG 200 U并不能进一步降低乙肝病毒感染率。只要新生儿生后及时肌注乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白，携带乙肝病毒孕妇可以选择阴道分娩，母乳喂养并不会增加HBV母婴传播率。但本次研究样本量较小，今后研究需要扩大样本量，并且延长婴儿随访时限，为阻断HBV母婴传播临床干预提供参考依据。

[参考文献]

[1]陈燕敏，袁武锋.杭州地区乙型肝炎病毒基因分型与临床指标关系研究[J].中国现代医生，2015，53（21）：97-100.

[2]胡海涛.慢性乙型肝炎的临床治疗探讨[J].中国中医药咨讯，2011，3（7）：99.

[3]肖清华，邓泽珍.乙型肝炎病毒母婴传播免疫失败及预防对策研究进展[J].医学临床研究，2009，26（3）：539-541 .

[4] Elefsiniotis IS，Tsoumakas K，Papadakis M，et al. Importance of maternal and cord blood viremia in pregnant women with chronic hepatitis B virus infection[J]. Eur J Intern Med，2011，22（2）：182-186.

[5]陈红，李英，刘向梅.不同剂量HBIG对母婴乙型肝炎病毒抗原抗体宫内传播的影响[J].中国优生与遗传杂志，2009，17（4）：60-62.

[6]靖虹，郭红艳.联合免疫对HBV母婴传播阻断效果观察[J].中国妇幼保健，2012，27（4）：549-550.

[7]孟钊，肖小敏.乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴垂直传播的研究[J].中国优生与遗传杂志，2005，13（9）：49-51.

[8]董得氓.儿科感染性疾病[M].沈阳：辽宁教育出版社，1999.

[9] Chug MH，Chen DS.Prevention of hepatitis B[J]. Cold Spring Harb Perspect Med，2015，5（3）：491-493.

[10]黄英，童惠.乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播的临床研究[J].临床儿科杂志，2011，29（5）：458-460.

[11]沙连芝.乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗对阻断HBV母婴传播效果的分析[J].中国中医药咨讯，2011，3（17）：114.

[12]张薇莉，赵隽.乙型肝炎病毒传播阻断方法探讨[J].中国妇幼保健，2012，27（15）：2279-2281.

[13] Addo-Yobo E，Anh DD，El-Sayed HF，et al. Outpatient treatment of children with severe pneumonia with oral amoxicillin in four countries：The MASS study[J]. Trop Med Int Health，2011，16（8）：995-1006.

[14] Gopal Rao G，Jeanes A，Russell H. Effectiveness of shortterm，enhanced，infection control support in improving compliance with infection control guidelines and practice in nursing homes a cluster randomized trial[J]. Epidemiology and Infection，2009，137（10）：1120-1126.

[15]刘竹青，王正平.联合免疫后喂养方式对乙型肝炎病毒母婴传播影响的Meta分析[J].中华预防医学杂志，2011，45（3）：280-282.

A study of the early intervention on the mother-to-infant transmission of hepatitis B virus in newborns

LIU Guifen JIAO Chunxiu
Department of Pediatrics, Songjiang Gynecology Infantile Health Hospital of Shanghai City, Shanghai 201620, China

[Abstract]Objective To evaluate the early intervention on the mother-to-infant transmission of hepatitis B virus (HBV) in newborns and analysis the effects of different delivery modes and different feeding methods on the mother-toinfant transmission of HBV. Methods Selected 796 pregnant women at term labor who were carrying HBV from January 2013 to May 2015, then the neonates born by them who were found with hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive in serum at birth were randomly divided into treatment group and control group. All the neonates were treated with conventional intramuscular injection of hepatitis B vaccine(HBVac) 10 μg and hepatitis B immunoglobulin(HBIG) 200 U in two parts. The neonates in treatment group were treated with intramuscular injection of HBIG 200 U at 14 days after birth，while the neonates in control group didn’t received HBIG injection. Detected the hepatitis B virus markers in serum three months later. And the results were statistically analyzed. Results The rate of HBV infection was significantly decreased in all infants at three months after birth. And the rate of HBV infection had no significant difference between treatment group and control group (P＞0.05). The rate of HBV infection in spontaneous delivery group was significantly higher than that in cesarean section group(P＜0.05). But the rate of HBV infection among three-month infants had no significant difference between two groups (P＞0.05). The rate of HBV infection had no significant difference be tween breast feeding group and artificial feeding group(P＞0.05). Conclusion For the neonates who are born by the mothers carrying HBV, injecting HBIG 200 U and HBVac 10 μg in two parts after birth were effective protected from the HBV infection. After immunization, the rate of HBV infection in newborns with spontaneous delivery was not significantly different from that of cesarean section. There is no significant correlation between feeding mode and the motherto-infant transmission of HBV. The method that intramuscular injection HBIG 200 U at 14 days after birth can not further reduce the rate of the mother-to-infant transmission of HBV.

[Key words]Hepatitis B virus; Hepatitis B immunoglobulin; Mother-to-infant transmission; Early intervention

[中图分类号]R512.62

[文献标识码]B

[文章编号]1673-9701（2016）03-0056-04

[基金项目]上海市松江区卫生系统科研课题项目（2012-Ⅲ-21）

收稿日期：（2015-12-08）