陈泽华，王学良，邓骏

（四川省自贡市中医医院外科，四川自贡643010）



抗病毒疗法对慢性乙肝合并肝癌手术后复发患者生存状况的影响

陈泽华，王学良，邓骏

（四川省自贡市中医医院外科，四川自贡643010）

摘要：目的探讨抗病毒疗法对慢性乙肝合并肝癌手术后复发患者的应用价值。方法选取2008年1月-2012年12月四川省自贡市中医医院接受手术治疗的44例给予正规抗病毒治疗的慢性乙肝合并肝癌术后复发患者为研究对象，纳入观察组；根据1：1配对原则，选取同期44例未给予正规抗病毒治疗的患者为对照组。比较两组复发后6个月的相关指标，采用Kaplan-Meier法计算两组及各亚组的1、2及3年生存率，并用Log-rank检验进行比较。采用多因素Cox比例风险模型分析影响患者2年生存率的影响因素。结果复发6个月后，观察组的HBV-DNA水平、HBe-Ag阳性率及AFP水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组和对照组的中位总生存期分别为21.2个月和14.8个月，观察组的1、2及3年总生存率均显著大于对照组（P＜0.05）。TACE亚组中，观察组的2及3年生存率显著高于对照组（P＜0.05）。多因素Cox比例风险模型分析结果表明，抗病毒治疗、原发肿瘤的组织学分化以及复发时已有肝硬化是影响患者预后的独立影响因素（P＜0.05）。结论对于有抗病毒治疗指征的肝癌术后复发患者而言，正规的抗病毒治疗可显著降低其HBV-DNA水平，改善其预后，值得临床推广应用。

关键词：抗病毒治疗；肝癌；复发；慢性乙型肝炎

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高居恶性肿瘤的第二位。随着医疗技术的不断发展，HCC患者术后的生存状况已有较大的改善，但仍不令人满意，其中一个重要原因就是HCC的术后复发。据报道［1］有60%～70%的患者根治性切除术后出现复发和转移。复发意味着无瘤生存时间的结束，患者生活质量急剧下降。在我国，慢性乙肝与HCC之间的关系密切，超过85%的肝癌是乙肝相关性肝癌，故除手术治疗外，术前术后的抗病毒治疗对HCC也同样十分重要。以往多个研究均证实术后进行抗病毒治疗可显著降低HCC的复发风险，提高患者的生存率，但较少研究关注抗病毒治疗对慢性乙肝合并HCC术后复发患者预后的影响。本研究分析了2008年1月-2012年12月四川省自贡市中医医院接受手术治疗的88例慢性乙肝合并HCC术后复发患者的临床资料和随访结果，探讨抗病毒治疗对此类患者的应用价值，为临床干预提供参考依据，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2008年1月-2012年12月期间于四川省自贡市中医医院接受手术治疗的44例给予正规抗病毒治疗的慢性乙肝合并HCC术后复发患者为研究对象，纳入观察组。其中，男性32例，女性12例。年龄30～75岁，平均（47.4±11.1）岁。纳入标准：①病理学检查结果确诊为HCC，且存在慢性乙肝病史；②复发前进行肝癌根治手术，手术切缘超过1cm，且病理学切缘为阴性；③影像学检查结果确诊为HCC复发；④符合中华医学会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］中的抗病毒治疗标准，给予持续、足量用药至少6个月的抗病毒治疗；⑤临床病理资料完整可靠，术后均进行了随访。排除继发性肝癌或合并其他原发恶性肿瘤，如原发性肺癌、结直肠癌等。然后再根据1∶1配对的原则，选取同期在本院接受手术治疗的44例未给予正规抗病毒治疗的慢性乙肝合并HCC术后复发患者为对照组，对照组患者由于各种原因未接受抗病毒治疗或抗病毒治疗时间不足6个月。配对者之间的性别、诊断、原发肿瘤的组织学分化、手术方式、复发肿瘤数目及肝功能Child-Pugh分级等均一致，年龄相差≤5岁，肿瘤最大直径相差≤2cm，病灶与主干血管的最短距离相差≤1cm。本研究符合医学伦理学原则，已通过医院伦理委员会的批准。

1.2方法

出院后对所有患者均进行密切随访，以患者术后复发确诊时间作为随访起点，以患者死亡作为随访终点，随访截止时间为2015年3月，随访期间密切关注病情变化，并根据具体情况及时调整治疗计划。比较两组患者在复发6个月时的Child-Pugh分级、HBV-DNA水平、HBe-Ag阳性率及AFP水平。根据复发后的治疗方案进行亚组分析，比较经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）亚组、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）亚组及中药治疗亚组的生存状况。

1.3统计学方法

所有资料均采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，定性资料采用X2检验，定量资料若呈正态分布，则以均数±标准差（±s）表示，两组比较用t检验，若呈非正态分布，则以中位数（四分位数间距）表示，用非参数检验，采用Kaplan-Meier法计算两组1、2及3年的总生存率（OS），并用Log-rank检验进行比较，采用多因素Cox比例风险模型分析影响患者2年生存率的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者复发6个月后的相关指标比较

两组患者复发6个月后，观察组的HBV-DNA水平、HBe-Ag阳性率及AFP水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2生存状况

观察组、对照组的中位总生存期分别为21.2个月和14.8个月，观察组的1、2及3年总生存率均显著大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。根据治疗方法对两组进行亚组分析，结果表明TACE亚组中，观察组的2和3年生存率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而RFA亚组和中药治疗亚组中两组的生存状况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3多因素Cox比例风险回归模型分析结果

结果表明，抗病毒治疗、原发肿瘤的组织学分化及复发时已有肝硬化是影响患者预后的独立影响因素（P＜0.05）。见表4。

表1　两组患者复发6个月后的相关指标比较　例（%）

表2　两组的生存状况分析%

表3　各亚组的生存状况分析　%

表4　多因素Cox比例风险回归模型分析结果

3　讨论

作为最常见的恶性肿瘤之一，HCC的诊治一直是研究的热点。目前手术治疗仍是HCC的首选治疗方法，但HCC多呈侵袭性生长，肿瘤进展较快，术后复发率较高，据报道小肝癌术后5年复发率为40% ～50%，大肝癌复发率甚至高达80%。术后的高复发率严重影响了手术的远期预后，阻碍了患者术后的长期生存，是患者治疗失败或放弃治疗的主要原因。HCC术后复发的原因目前尚未明确，可能与是否为根治性切除、切缘与肿瘤的距离、围手术期的输血及TACE等多个因素有关［3-5］。肝内播散是多数HCC复发的主要因素，约占术后复发患者的90%，当机体术后出现免疫功能降低时，肝内播散的微小转移灶就可逐渐恢复生长能力，出现转移性复发，并且复发多局限在肝内，其位置不固定，可能与原发肿瘤位于同一个肝段，也可能不在同一个肝段，生物学特性既可与原发肿瘤相同，也可不同。HCC复发后如何治疗一直是困扰临床的一个难题，以往研究结果［6-8］表明，对于肝内复发且病灶比较局限的患者予以合理的治疗常能有较好的疗效。因此，目前临床上主要进行抗病毒、TACE、RFA、放疗、化疗及手术等综合治疗，以此改善患者的预后［9］。

我国超过90%的HCC患者同时合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，HBV感染不仅与HCC的发生和发展有密切联系，还影响HCC术后复发［10-11］，具体机制目前尚不完全清楚，可能是由于肝细胞内HBV的复制和表达引起免疫性炎症，损伤了肝细胞，促进IL-1和IL-6等炎症因子的释放，激活相关信号通路从而促进肝细胞的癌变，导致HCC复发。此外，HBV感染可引起HBV-DNA表达异常，激活了癌基因，并导致抑癌基因的失活。LIN等人的研究结果［1］表明，HBV-DNA的高表达可显著增加肝癌术后复发的风险，在组织分化程度一致的肝癌组织中，HBV-DNA的高表达常提示其侵袭性更高。以往的多个研究［12-13］结果均证实HCC术后给予正规的抗病毒治疗可降低HBV-DNA的表达水平，改善患者的肝功能，预防术后复发。但目前对于HCC复发后有无必要进行抗病毒治疗以及具体治疗方案的研究较少，根据2012年亚太肝病学会（APASL）发布的共识［14］，慢性乙肝患者如果ALT达到正常值上限的2倍以上，并持续至少1个月，同时HBeAg阳性、HBV-DNA≥105copy/ml，或HBeAg阴性、HBV-DNA≥104copy/ml，即应进行抗病毒治疗。如果HBV-DNA持续阳性，且存在进展期肝纤维化或肝硬化患者，即使达不到以上标准，也应考虑进行抗病毒治疗。由于多数HCC术后复发患者合并有明显肝硬化或肝纤维化，故多数患者有抗病毒治疗的指征。

本研究结果表明，复发6个月后观察组的HBV-DNA水平、HBe-Ag阳性率及AFP水平均显著低于对照组（P＜0.05），可见正规的抗病毒治疗6个月可显著改善HBV感染状况，虽然两组的肝功能分级比较无显著差异，但能减少HBV的活动，有助于改善其预后。生存状况结果表明观察组的1、2及3年总生存率均显著高于对照组（P＜0.05）。亚组分析发现TACE亚组中，观察组的2及3年生存率显著高于对照组（P＜0.05），虽然RFA亚组和中药治疗亚组中两组的生存状况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），这可能与病例数较少有关，有待进一步收集病例资料来完善结果。多因素Cox回归结果表明抗病毒治疗、原发肿瘤的组织学分化、复发时已有肝硬化是影响患者预后的独立影响因素（P＜0.05）。总体而言，HCC术后复发患者给予正规的抗病毒治疗可显著改善其预后，降低死亡风险，这可能与HBV-DNA水平降低和HBe-Ag阴转有关，其作用机制可能与下列方面有关：①有效延缓肝硬化的进展；②提高肝脏和全身的免疫力，抑制肿瘤的进展；③提高残余肝组织的代偿能力，从而减缓肝硬化的演变过程；④为RFA、TACE、化疗、放疗、及再次手术等其他综合治疗方法提供机会［15］。本研究仍有不足之处，首先，其为单中心研究，样本量有限，其次，由于不同的抗病毒药物其抗病毒效果不同，故其生存率也可能有所差异，且因伦理问题难以完全进行统一的治疗方案，虽然两组复发后其他的治疗方案比较无明显差异，但具体的治疗方案仍无法完全统一，仍会对生存率造成一定的影响，因此，本研究只是初步比较了抗病毒药物应用与否对患者生存状况的影响，而各抗病毒药物的生存率比较有待进一步的研究所探讨。

综上所述，对于有抗病毒治疗指征的HCC术后复发患者而言，正规的抗病毒治疗可显著降低其HBV-DNA水平，改善其预后，值得临床推广应用。

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（张西倩编辑）

Effect of antiviral therapy on survival status of patients with postoperative recurrence of liver cancer complicated with chronic hepatitis B

Ze-hua Chen，Xue-liang Wang，Jun Deng
（Surgical Department，Zigong City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zigong，Sichuan 643010，China）

Abstract：Objective To investigate the effect of antiviral therapy on survival status in patients with postoperative recurrence of liver cancer complicated with chronic hepatitis B. Methods Forty-four patients with postoperative recurrence of liver cancer complicated with chronic hepatitis B who were given regular antiviral therapy from January 2008 to December 2012 were enrolled for the study as the observation group. In accordance with 1∶1 matching principle，other 44 cases who were not given regular antiviral therapy at the same time were selected as control group. Relevant indicators 6 months after recurrence were compared between the two groups. Kaplan-Meier method was used to calculate 1-year，2-year and 3-year survival rates of the two groups and each sub-group，and Log-rank test was performed to compare them. Multivariate Cox proportional hazard regression model was used to analyze the related factors of 2-year survival rate. Results HBV-DNA level，positive rate of HBeAg and AFP level of the observation group were significantly lower than those of the control group 6 months after recurrence（P＜0.05）. The median overall survival of the observation group and control group was 21.2 months and 14.8 months respectively. The 1-year，2-year and 3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control groupbook=57,ebook=62（P＜0.05）. In the sub-group of TACE，the 2-year and 3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group（P＜0.05）. The result of multivariate Cox proportional hazard regression model showed that antiviral therapy，primary tumor differentiation，liver cirrhosis at recurrence were the independent related factors affecting the prognosis（P＜0.05）. Conclusions For patients with postoperative recurrence of liver cancer who have the antiviral treatment indications，formal antiviral therapy could significantly reduce HBV-DNA level and improve the prognosis，which is worthy of clinical popularization and application.

Keywords：antiviral therapy；liver cancer；recurrence；chronic hepatitis B

中图分类号：R735.7

文献标识码：A

DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.10.012

文章编号：1005-8982（2016）10-0056-05

收稿日期：2016-01-12